Serine laban sa "diabetic" na mga sisidlan sa retina: kung ano ang ipinakita ng pag-aaral

Ang isang papel na inilathala sa journal Theranostics ng isang grupo mula sa Harvard/Children's Hospital Boston ay natagpuan na ang supplementation na may karaniwang amino acid serine ay makabuluhang pinigilan ang abnormal na paglaganap ng mga daluyan ng dugo sa retina (neovascularization) sa isang klasikong modelo ng mouse ng hypoxic retinopathy. Ang "abnormal" na pagbuo ng vascular na ito ay sumasailalim sa retinopathy ng prematurity at proliferative diabetic retinopathy, dalawang pangunahing sanhi ng pagkawala ng paningin.

Ang ideya sa maikling salita

Sa panahon ng hypoxia, ang mga photoreceptor ay nakakaranas ng pagkagutom sa enerhiya at nagpapadala ng senyales na "magtayo ng higit pang mga sisidlan" - nagreresulta ito sa maraming marupok, tumutulo na mga capillary. Sinubukan ng mga may-akda kung ang pathological na tugon na ito ay humina kung ang retina ay pinapakain ng serine (isang pangunahing amino acid sa metabolismo ng mga single-carbon group at isang pasimula sa isang bilang ng mga lipid). Ang sagot ay oo, at medyo nakakumbinsi.

Ano nga ba ang ginawa nila?

• Ginamit ang isang modelo ng oxygen-induced retinopathy (OIR): ang mga bagong panganak na daga ay itinago sa 75% O₂ at pagkatapos ay inilipat sa hangin - nagdudulot ito ng kamatayang "tulad ng alon" at pagkatapos ay ang retinal hypoxia na may pinakamataas na neovascularization sa ika-17 araw ng buhay.
• Ang Serine ay ibinigay sa sistematikong (intraperitoneally o pasalita) sa panahon ng kamag-anak na hypoxia. Ang mga ina ay hiwalay na inilagay sa diyeta na mababa sa serine/glycine upang makita ang kabaligtaran na epekto.
• Ang mga grupo ay inihambing sa pamamagitan ng lugar ng neovascularization at "walang dugo" na mga zone at isang "multi-omic" na pagsusuri ng retina ay isinagawa: metabolomics, lipidomics, proteomics, scRNA-seq. Dagdag pa sa pharmacology: hinarangan nila ang β-oxidation ng mga fatty acid (ethomoxir/malonyl-CoA) at mitochondrial ATP synthase (oligomycin) upang suriin kung ano ang ginagawa ng serine.

Mga Pangunahing Resulta

• Mas kaunting mga pathological vessel. Ang Serine ay makabuluhang nabawasan ang lugar ng neovascularization; habang ang kakulangan ng serine/glycine sa diyeta ng mga ina, sa kabaligtaran, ay nadagdagan ito.
• Enerhiya ang sentro ng kwento. Ang epekto ng serine ay nawala kapag ang fat oxidation (FAO) o oxidative phosphorylation (OXPHOS) ay inhibited. Iyon ay, ang proteksyon ay nakasalalay sa mitochondria. Sa proteomics, mayroong pagtaas sa mga protina ng OXPHOS; sa transcriptomics, mayroong pagtaas sa "respiratory" na mga gene at pagbaba sa proangiogenic signal sa rod photoreceptor cluster.
• Bakas ng lipid. Ang Phosphatidylcholines, ang pinakakaraniwang klase ng membrane phospholipids, ay tumaas sa retina, na lohikal para sa mga tisyu na may napakalaking turnover ng mga lamad (photoreceptors).
• Tagapamagitan ng kandidato: Ang HMGB1 ay nakilala bilang isang posibleng nodal regulator kung saan ang serine ay nagpapahina ng mga proangiogenic na signal sa panahon ng hypoxia.

Bakit ito mahalaga?

Ang mga “mabigat” na paggamot ngayon — laser at anti-VEGF injection — ay nakakatipid ng paningin, ngunit may mga limitasyon at potensyal na panganib, lalo na sa mga sanggol. Ang isang simpleng diskarte sa nutrisyon na nagta-target sa retinal neuronal metabolism ay maaaring isang banayad na pandagdag o "tulay" sa pagitan ng mga paggamot. Ang data ng pagmamasid sa mga tao ay hindi direktang pare-pareho: ang mababang serine ay nauugnay sa macular neovascularization, at ang serine/glycine pathway remodeling ay inilarawan sa ROP at diabetic retinopathy. Ang gawaing ito ay nagdaragdag ng sanhi, kahit na sa isang modelo.

Mag-ingat: ito ay mga daga sa ngayon

• Ang OIR ay isang modelo, hindi isang kumpletong kopya ng mga sakit ng tao; Ang direktang "pagsasalin" ng mga serine na dosis sa mga tao ay hindi maaaring gawin.
• Ang systemic amino acid supplementation ay hindi isang "hindi nakakapinsalang bitamina": sa ilang mga kondisyon, ang labis na amino acids/metabolic shift ay maaaring magkaroon ng mga side effect.
• Kinakailangan ang mga klinikal na pag-aaral: mga regimen sa kaligtasan, mga bintana ng pagiging epektibo (sa preterm kumpara sa mga nasa hustong gulang na may diabetic retinopathy), kumbinasyon sa anti-VEGF at epekto sa baseline vascular remodeling.

Ano ang susunod?

Ang mga lohikal na susunod na hakbang ay maliliit na klinikal na piloto na may mitochondrial function/retinal lipid profile biomarker, pagsubok ng serine kasama ng mga umiiral nang therapy, at paghahanap ng tumpak na "molecular knobs" (parehong HMGB1) para sa target na interbensyon nang walang systemic amino acid loading.