Mga Target ng 'Universal' T-Cell: Paano Gumawa ng Bakuna na Lumalaban sa Mga Bagong Variant ng Coronavirus

Ipinakita ng mga siyentipiko na ang mga T cell ng tao ay "nakikita" ang parehong hanay ng mga rehiyon ng protina na lubos na natipid sa iba't ibang mga betacoronavirus, mula sa SARS-CoV-2 hanggang sa "mga kamag-anak" nito. Ang mga rehiyong ito ay bumubuo ng humigit-kumulang 12% ng buong set ng protina ng virus at hindi limitado sa spike. Ang pagsasama ng mga naturang fragment sa mga bakuna (kasama o higit pa sa spike) ay maaaring magbigay ng mas malawak at pangmatagalang proteksyon, hindi lamang laban sa susunod na variant ng SARS-CoV-2, ngunit potensyal din laban sa iba pang mga betacoronavirus. Ang pag-aaral ay nai-publish sa journal Cell.

Bakit tayo tumatama sa spike ceiling?

Karamihan sa mga kasalukuyang bakuna ay nagsasanay sa immune system pangunahin sa spike protein. Ito ay mahusay para sa paggawa ng neutralizing antibodies, ngunit ang spike ay may mataas na "mutational freedom": ang mga bagong variant ay madalas na lumalampas sa mga antibodies. Ang mga panloob na protina ng virus ay nagbabago nang mas mabagal - ang presyo para sa paggana ay katatagan. Ang mga selulang T ay tumutugon lalo na nang mahusay sa gayong mga matatag na fragment: hindi nila "naaagaw" ang virus mismo mula sa labas, tulad ng mga antibodies, ngunit kinikilala ang mga maiikling peptide (epitope) sa loob ng mga nahawaang selula at inaalis ang pinagmulan ng impeksiyon.

Ang ideya ay simple: ihinto ang paglalaro ng catch-up sa patuloy na pagbabago ng spike at magdagdag ng mga target sa buong pamilya sa bakuna na halos hindi nagbabago.

Ano nga ba ang ginawa ng mga may-akda?

Bumuo ang team ng mapa ng mga T-cell epitope ng tao sa buong hanay ng protina ng SARS-CoV-2 at inihambing ito sa evolutionary conservation ng mga rehiyong ito sa iba pang betacoronavirus. Pagkatapos ay sinubukan nila kung gaano kadalas nag-cross-react ang mga T cell ng tao sa parehong mga rehiyon sa "mga kamag-anak" ng SARS-CoV-2 at tinasa kung gaano kahusay na ipinakita ang mga epitope na ito sa iba't ibang uri ng HLA (ibig sabihin, kung sila ay "genetically" na magkasya sa mga taong may iba't ibang variant ng mga molekula ng HLA na responsable sa pagpapakita ng mga epitope sa mga T cells).

Ang pangunahing resulta ay isang hanay ng mga tinatawag na CTER (Conserved T-cell Epitope Regions): ito ang parehong 12% ng SARS-CoV-2 proteome na:

• ay napanatili sa iba't ibang mga betacoronavirus;
• malawak na kinikilala ng mga selulang T ng tao;
• magbigay ng mas mahusay na saklaw ng HLA kaysa kung limitado sa mga spike epitope lamang.

Mahalaga, ang isang makabuluhang proporsyon ng mga CTER ay nasa labas ng spike: sa nucleocapsid protein, ang replication complex, at iba pang mga panloob na protina.

Bakit ito ay isang malakas na argumento para sa isang "pan-coronavirus vaccine"?

1. Lapad ng proteksyon. Kinikilala ng mga T cell na sinanay sa mga CTER ang mga fragment hindi lamang mula sa kasalukuyang mga variant ng SARS-CoV-2, kundi pati na rin sa iba pang mga betacoronavirus, na nangangahulugang tumataas ang pagkakataon ng cross-protection kung may lalabas na bagong "kamag-anak".

2. Paglaban sa mutasyon. Ang mga konserbatibong lugar ay bahagyang nagbabago - ang virus ay "natatakot" na sirain kung ano ang kritikal para sa buhay nito. Nangangahulugan ito na ang pagtatanggol ay dapat na "pagtanda" na mas malala.

3. Saklaw ng genetiko. Ang diskarte na may maraming mga epitope mula sa iba't ibang mga protina ay nagpapataas ng posibilidad na kahit ilan sa mga ito ay maipakita nang tama sa mga taong may iba't ibang uri ng HLA sa buong mundo. Ito ay isang mahinang punto ng mga bakunang spike-mono.

4. Kumbinasyon sa mga antibodies. Walang nagmumungkahi na iwanan ang spike: ang pinakamabuting kalagayan ay isang hybrid na disenyo. Ang spike ay para sa neutralisasyon (antibodies), ang mga CTER ay para sa "second echelon" (T cells), na naglilinis ng mga nahawaang selula at pinipigilan ang matinding pag-unlad.

Ano kaya ang hitsura nito sa isang bakuna?

• Multiantigen cocktail. Kasama ng spike, isama ang isang panel ng mga CTER epitope mula sa mga non-spike na protina (sa mga RNA vaccine - bilang mga karagdagang pagsingit; sa peptide/vector vaccine - bilang isang epitope cassette).
• Pag-optimize ng HLA. Pumili ng isang hanay ng mga fragment na sumasaklaw sa karamihan ng mga variant ng HLA sa pandaigdigang populasyon.
• Balanse ng immune. I-fine-tune ang mga dosis at format para sabay-sabay na makagawa ng malalakas na antibodies at malalakas na T cells (CD4⁺ para sa "orchestrasyon" at CD8⁺ para sa "pag-aalis" ng foci).

Ano ang hindi pa ibig sabihin nito?

• Ito ay hindi isang tapos na bakuna, ngunit isang target na mapa at prinsipyo ng disenyo.
• Kinakailangan ang preclinical na pagsubok at mga klinikal na pagsubok upang matukoy kung ang pagdaragdag ng mga CTER ay talagang magbabawas sa pagkahawa/kalubhaan at kung gaano katagal ang epektong ito.
• Mahalagang huwag mag-overload ang immune system na may "sobrang" timpla: masyadong mahaba ang mga cassette kung minsan ay lumalabo ang tugon (immunodominance ay isang tunay na problema). Ang disenyo ay kailangang maingat na balanse.

Mga praktikal na kahihinatnan at "mga bonus"

• Variant-patuloy. Ang bagong wave ay hindi na kailangang maghintay para sa isang "spike update" - ang T-cell layer ay magiging mas variant-resistant out of the box.
• Global access: Dahil sa mas mahusay na saklaw ng HLA, ang mga naturang bakuna ay gumagana nang mas pantay-pantay sa iba't ibang rehiyon at pangkat etniko.
• Mahabang buhay ng proteksyon. Ang mga selulang T ng memorya ay kadalasang nabubuhay sa mga antibodies. Ito ay isang pagkakataon upang muling mabakunahan nang mas madalas.

Maikling glossary (sa 4 na parirala)

• Ang mga selulang T ay ang "mga espesyal na puwersa" ng immune system: hinahanap at inaalis nila ang mga nahawaang selula gamit ang mga maikling fragment ng mga viral protein (epitope).
• Ang epitope ay isang maikling peptide (karaniwan ay 8–15 amino acid) na "ipinapakita" sa T cell sa ibabaw ng cell kasama ang molekula ng HLA.
• Ang HLA ay isang "showcase" para sa mga epitope; ang mga tao ay maraming variant (alleles) ng HLA, kaya maganda ang ipinapakitang epitope sa ilang tao at mas malala sa iba.
• Ang isang conserved sequence ay isang seksyon ng isang protina na halos hindi nagbabago sa pagitan ng iba't ibang mga strain/species ng isang virus (ang mga mutasyon dito ay masyadong magastos para sa virus).

Mga tanong para sa hinaharap

• Ilang epitope at alin? Hanapin ang "golden mean" sa pagitan ng lapad at lakas ng tugon.
• Format ng paghahatid: RNA, vector, platform ng protina/peptide – saan magiging pinakamainam ang profile ng pagtugon ng T cell?
• Kaligtasan. Tanggalin ang "mimicry" sa mga protina ng tao (ito ay lalong mahalaga para sa pagtatanghal ng MHC).
• Mga sukatan ng tagumpay: Ilipat ang focus ng pagsubok: sukatin hindi lamang ang mga titer ng antibody, kundi pati na rin ang mga full T-cell panel (multicolor flow cytometry, ELISpot, mga functional na pagsubok).

Buod

Ang gawain ay nagbibigay ng isang malinaw na mapa ng "lumalaban" na mga target na T-cell at nagpapakita na ang mga ito ay talagang malawak na kinikilala sa mga tao - at hindi lamang sa spike. Ito ay isang matibay na pundasyon para sa mga susunod na henerasyong bakuna: pagsasama-sama ng spike para sa mga antibodies at conserved non-spike epitope para sa makapangyarihang proteksyon ng T-cell. Kung makumpirma ang disenyong ito sa mga pagsubok, magiging mas malapit tayo sa isang bakunang lumalaban sa variant at "pampamilya" (pan-beta).