PSAT1 Gene Therapy: Isang Breakthrough sa Myocardial Regeneration pagkatapos ng Acute Infarction

Ang mga siyentipiko mula sa RIKEN (Japan), Kyoto University at Stanford University ay nagbubunyag ng isang makapangyarihang cardiac regeneration protocol sa Theranostics: isang solong paghahatid ng PSAT1-modified RNA (modRNA) o isang AAV vector na may Phosphoserine Aminotransferase 1 (PSAT1) gene sa infarcted area ng puso, na nag-a-activate ng endogenous serine synthesis ng cardio, at nagpapagana ng endogenous serine synthesis ng cardio makabuluhang pagpapabuti sa pag-andar ng kaliwang ventricular.

Bakit PSAT1?

Pagkatapos ng infarction, ang mga pang-adultong cardiomyocyte ay halos ganap na nawala ang kanilang kakayahang hatiin, at ang lugar ng peklat ay napupuno ng nag-uugnay na tissue, na humahantong sa pagbawas sa pag-andar ng bomba. Pina-catalyze ng PSAT1 ang unang hakbang na naglilimita sa rate ng serine synthesis pathway (SSP) mula sa glycolytic intermediate 3-phosphoglycerate. Ang Serine ay isang pangunahing substrate para sa one-carbon metabolism, nucleotide synthesis, at glutathione-mediated na proteksyon laban sa oxidative stress.

Preclinical na modelo ng mouse

1. Induction ng infarction: occlusion ng left anterior descending coronary artery (LAD) sa C57BL/6 mice.

2. Paghahatid ng therapy: solong pangangasiwa sa peri-infarction zone

   • PSAT1-modRNA (mabilis na nabubulok, walang genomic integration)

   • AAV9-PSAT1 (pangmatagalang expression)

3. Pag-verify ng expression: Ang mga peak na antas ng PSAT1 ay na-obserbahan sa 24-48 h (modRNA) o 7-14 d (AAV9) sa pamamagitan ng western blot at immunofluorescence.

4. Mga resulta pagkatapos ng 4-6 na linggo:

   • Paglaganap ng Cardiomyocyte: Ang mga selula ng Ki67⁺/cTnT⁺ ay tumaas ng 2.5-tiklop sa border zone ng peklat (p<0.001).

   • LV function: ang ejection fraction (EF) ay tumaas mula 35% hanggang 50–52% (kontrol – 38%).

   • Laki ng peklat: nabawasan ng 40% ang lugar ng connective tissue (Masson's trichrome, p<0.001).

   • Bagong vascularization: Ang CD31⁺ capillary density ay tumaas ng 60% sa lugar ng paggamot.

Pagkumpirma sa isang modelo ng baboy

1. Mini-pig model: acute LAD occlusion sa Yucatan mini-pigs.
2. AAV9-PSAT1: single-dose na paghahatid sa myocardium sa panahon ng revascularization (katulad ng stenting).
3. Mga resulta pagkatapos ng 8 linggo:

• Tumaas ang EF ng 12% (mula 30% hanggang 42%).
• Ang peklat ay nabawasan ng 25%.
• Kaligtasan: Walang natukoy na mga arrhythmia, off-target na pamamaga, o immune response sa vector.

Mga bahaging mekanikal

• Ipinakita ng metabolismo:

  • Pagtaas ng serine at glutathione sa cardiomyocytes ng 45%.

  • Pagbawas ng ROS ng 35%, na nagpoprotekta sa mga cell mula sa apoptosis.

• Border zone scRNA-seq:

  • Tumaas na expression ng Ccnd1, Mki67, Aurkb (proliferative marker).

  • Pag-activate ng Vegfa, Angpt2 (angiogenesis).

• Ang CRISPR knockout ng PSAT1 sa cardiomyocytes ay tinanggal ang lahat ng mga therapeutic effect, na nagpapatunay ng pagiging tiyak.

Mga pahayag ng mga may-akda

"Binubuksan ng PSAT1 ang pinto para mahati ang mga cardiomyocyte, na nagpapanumbalik ng nawalang function ng puso pagkatapos ng atake sa puso," sabi ni Dr. Tsuji Masahiro.
"Ang modelo ng baboy ay nagpapakita ng klinikal na kakayahang magamit: Ang AAV9-PSAT1 ay maaaring ibigay nang sabay-sabay sa revascularization nang hindi nagdaragdag ng makabuluhang kumplikado sa pamamaraan," dagdag ni Prof. Li Chen ng Stanford.

Mga prospect para sa klinikal na pagsasalin

1. Phase I: Pagsusuri ng kaligtasan at dosis ng PSAT1-modRNA sa mga pasyente na may talamak na STEMI sa unang 24-72 h pagkatapos ng revascularization.
2. Phase II/III: Paghahambing ng AAV9-PSAT1 na may kontrol para sa pagpapabuti sa EF, pagbabawas ng peklat at mga readmission.
3. Mga biomarker ng pagtugon: mga antas ng plasma serine/glutathione, CM-MRI ng dami ng infarct, mga marker ng apoptosis sa mga biopsy.

Konklusyon

Ang pag-aaral na ito ay nagpapakita ng isang nobelang gene-metabolism approach sa cardiac regeneration: ang lumilipas na pag-activate ng serine synthesis sa pamamagitan ng PSAT1 ay nagbibigay-daan sa mga adult cardiomyocytes na muling pumasok sa cell cycle, palawakin ang capillary network, at ibalik ang function pagkatapos ng infarction. Ang mga gene at modRNA na therapies na nagta-target sa PSAT1 ay nangangako na babaguhin ang paradigm ng acute myocardial infarction na paggamot sa pamamagitan ng pagbabawas ng pagkakapilat at pagpapababa ng panganib ng pagpalya ng puso.