Paano tinitipon ng HIV-1 ang mga bahagi nito: mga bagong detalye sa pakikipag-ugnayan ng protina ng Gag sa viral RNA

Isang internasyonal na pangkat ng mga siyentipiko mula sa Unibersidad ng Tokushima at National Institute of Infectious Diseases of Japan ang nagpakita sa Frontiers in Microbiology ng isang komprehensibong pagsusuri ng mga molekular na mekanismo ng packaging ng human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), kung saan gumaganap ng mahalagang papel ang interaksyon ng structural protein na Gag nito sa genomic RNA (gRNA).

Ano ang nalalaman tungkol sa HIV-1 packaging?

Binubuo ang HIV-1 ng isang panlabas na shell kung saan ang mga viral protein ay naka-embed, at isang panloob na condensed core na naglalaman ng dalawang kopya ng genomic RNA nito. Ang Gag protein, ang "skeleton" ng virus, ay namamahala sa buong proseso ng pag-iipon ng bagong viral particle:

1. Membrane binding: Kinikilala ng N-terminal domain ng matrix protein (MA) ang mga partikular na host cell membrane lipid at nilo-localize ang Gag sa nais na lokasyon.
2. gRNA packaging: Ang NC domain (nucleocapsid domain) na rehiyon ng Gag ay piling nakikipag-ugnayan sa "ψ element" sa viral RNA, na tinitiyak na eksaktong dalawang gRNA strand ang nakukuha.
3. Multimerization at scaffold formation: Ang CA (capsid) domain ay nagpo-promote ng pagbuo ng mga six-dimensional na Gag ring na nag-aayos sa isang batang "sala-sala" sa ilalim ng plasma membrane.
4. Pagkahinog ng Virion: Pagkatapos ng cleavage mula sa lamad, "pinutol" ng viral protease ang Gag sa mga mature na bahagi (MA, CA, NC at p6), na humahantong sa pagbuo ng nakakahawang anyo ng particle.

Bagong data sa papel ng mga pakikipag-ugnayan ng Gag–gRNA

Itinatampok ng pagsusuri ang ilang mahahalagang pagtuklas ng mga nakaraang taon:

• Differential packaging ng iba't ibang anyo ng RNA. Bilang karagdagan sa full-length na gRNA, ang virion ay maaaring bahagyang makuha ang mga subgenomic transcript, ngunit ito ay ang full-length na double-stranded na RNA na may ψ site na nagsisiguro sa pagbuo ng kumpletong mga particle.
• Regulasyon ng bilang ng mga pakete. Ang bilang ng mga monomer ng Gag sa bawat pagbuo ng vesicle ay mahigpit na nakaugnay sa pagkakaroon ng gRNA: ang kawalan nito ay humahantong sa pagbuo ng "walang laman" na hindi natanto na mga istrukturang protina.
• Pakikipag-ugnayan sa cross-domain. Ang koneksyon sa pagitan ng mga domain ng NC at CA ay nagsasapawan sa proseso ng packaging ng RNA at pagpupulong ng capsid: ang pinakamaliit na mutasyon sa NC ay humahantong sa mga hindi pa nabubuong istruktura na hindi makakahawa sa mga bagong selula.

Mga pamamaraan at ebidensya

Pinagsasama ng mga may-akda ang data mula sa cryo-electron microscopy, biophysical analysis ng protina-RNA na pakikipag-ugnayan, at cellular experiment na may mutant na bersyon ng Gag. Pinapayagan ng mga diskarteng ito ang:

• I-visualize ang mga pagbabago sa conformational ng Gag sa pag-binding ng gRNA.
• Upang mabilang kung paano nakakaapekto ang iba't ibang ψ-element sa katatagan ng Gag-RNA complex.
• Magpakita ng pagbaba sa ani ng mga nakakahawang virion kapag ang mga pangunahing contact ay nagambala, na nagpapatunay ng kanilang pangangailangan.

Therapeutic na pananaw

Ang pag-unawa sa tumpak na molekular na "mga kandado at susi" ng Gag–gRNA ay nagbubukas ng isang bagong hangganan sa antiretroviral therapy:

• Maghanap ng mga maliliit na molekula na antagonist. Ang mga gamot na pumipigil sa pagbubuklod ng domain ng NC sa mga elemento ng ψ ay maaaring huminto sa packaging ng virus sa mga track nito.
• Pag-unlad ng peptide inhibitors. Ang mga sintetikong fragment na gumagaya sa ψ site ay nagagawang "i-intercept" ang Gag bago makipag-ugnayan sa totoong gRNA.
• Mga diskarte sa kumbinasyon. Ang mga kumbinasyon ng mga klasikal na inhibitor ng protease at mga "packaging" na gamot ay maaaring magbigay ng isang synergistic na epekto, na binabawasan ang posibilidad ng pagbuo ng mga lumalaban na strain.

Konklusyon

Ang papel na ito ay nagsusulong sa aming pag-unawa sa huling yugto ng siklo ng buhay ng HIV-1, na nagbibigay ng ebidensyang base para sa mga makabagong interbensyon. Hakbang-hakbang, ang mga siyentipiko ay lumalapit sa paggawa ng packaging ng RNA ng virus mula sa isang lakas sa isang kahinaan, na maaaring maging isang mahalagang pandagdag sa umiiral na mga diskarte sa antiretroviral.