Mga stem cell laban sa Down syndrome at Alzheimer's disease: karaniwang mga target at personalized na diskarte

Ang mga siyentipiko mula sa Tohoku Medical Megabank Organization sa Tohoku University (Japan) ay nag-publish ng isang komprehensibong pagsusuri ng kasalukuyan at promising stem cell approach sa paggamot ng Down syndrome (DS) at Alzheimer's disease (AD) sa Stem Cell Research & Therapy. Sa kabila ng kanilang iba't ibang etiologies - trisomy 21 sa DS at akumulasyon na nakasalalay sa edad ng β-amyloid at tau pathology sa AD - ang parehong mga sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng magkatulad na mekanismo ng neuroinflammation, oxidative stress, at pagkawala ng mga synaptic na koneksyon, na ginagawa silang mga potensyal na target para sa mga cell therapy.

Mga mapagkukunan ng mga stem cell at ang kanilang potensyal

• Mga neural stem cell (NSCs). Ang mga ito ay may kakayahang mag-iba sa mga bagong neuron at astrocytes. Sa mga preclinical na modelo ng diabetes at AD, nagresulta ang paglipat ng NSC

  • pagpapanumbalik ng bilang ng mga neuron sa hippocampus,
  • pagpapabuti ng pag-aaral at memorya (pagpapabuti ng pagganap sa mga pagsubok sa maze),
  • binabawasan ang antas ng mga proinflammatory cytokine (TNF-α, IL-1β) ng 40-60%.

• Mesenchymal stem cells (MSCs). Sa pamamagitan ng pagtatago ng mga trophic factor (BDNF, GDNF) at exosome, bawasan ang neuroinflammation at pasiglahin ang endogenous neurogenesis. Sa mga modelo ng mga pasyente ng Alzheimer, kinumpirma nila

  • pagbabawas ng amyloid plaques ng 30-50%,
  • pagpapanumbalik ng synaptic density (PSD95, Synaptophysin).

• Induced pluripotent stem cells (iPSCs). Nagmula sa mga cell ng mga pasyenteng may diabetes o AD, pinapayagan nila ang custom-made na pagmomodelo ng sakit, pagsubok ng mga therapeutic intervention, at, potensyal, ang paglikha ng mga auto-compatible na transplant.

• Embryonic stem cell (ESCs): Sa pinakamataas na plasticity, nananatili silang isang pangunahing mapagkukunan para sa pangunahing pananaliksik, kahit na ang kanilang klinikal na paggamit ay limitado ng mga pamantayang etikal.

Pangkalahatang mga mekanismo ng therapeutic

1. Anti-amyloidogenic na aktibidad. Ang mga selula ng MSC at NSC ay pinasisigla ang microglia at astrocytes upang lamunin ang β-amyloid, na pinabilis ang pag-alis nito mula sa parenchyma.
2. Modulasyon ng neuroinflammation. Binabawasan ng mga sikretong salik mula sa MSC ang NLRP3 inflammasome activation at pinipigilan ang paglipat ng mga proinflammatory astrocytes (A1 phenotype).
3. Pagpapasigla ng endogenous neurogenesis. Ang NSC at mga kadahilanan ng paglago mula sa MSC ay nag-activate ng mga reserbang neuronal progenitor sa subventricular zone at hippocampus.
4. Antioxidant effect. Ang mga exosome ng MSC ay nagdadala ng miRNA at mga protina na nagpapataas ng pagpapahayag ng mga antioxidant genes (NRF2, SOD2).

Mga yugto ng klinikal na pag-unlad

• Alzheimer's disease.

  • Ang mga klinikal na pagsubok sa unang bahagi ng I/II ng MSC at NSC ay nagpapatuloy, kung saan ang mga sumusunod ay nabanggit na:

    • isang trend patungo sa pagpapabuti sa MMSE at ADAS-Cog cognitive test ng 10–15% pagkatapos ng 6 na buwan,
    • pagbawas sa antas ng p-tau at β-amyloid sa cerebrospinal fluid.

• Down syndrome.

  • Sa ngayon, limitado sa mga preclinical na pag-aaral sa mga modelo ng mouse, ang mga transplanted na NSC ay nagpapabuti sa pagganap ng cognitive at binabawasan ang microglial hyperplasia.
  • Ang unang clinical pilot studies ng MSC administration ay binalak upang masuri ang kaligtasan at epekto sa neurological functions.

Mga Pangunahing Hamon at Direksyon sa Hinaharap

• Mga isyu sa etika at regulasyon sa paggamit ng ESC at iPSC.
• Panganib ng mga tumor at pagtanggi sa immune, lalo na sa ESC.
• Standardisasyon ng mga protocol: dosis, ruta ng paghahatid (intracerebrally, intrathecally), pinakamainam na oras ng interbensyon.
• Pag-personalize ng therapy: pagsasama-sama ng genetic na impormasyon ng pasyente (hal. APOE genotype sa AD) at stem cell type para sa maximum na bisa.
• Mga diskarte sa kumbinasyon: pinagsama ang mga cell transplant na may pagbabakuna ng β-amyloid o τ-protein kinase inhibitors.

Itinatampok ng pagsusuri na habang ang Down syndrome at Alzheimer's disease ay magkaiba sa sanhi, ang kanilang mga neurodegenerative na mekanismo ay nagsasapawan, at ang mga stem cell ay umuusbong bilang isang maraming nalalaman na tool para sa modulate ng mga ito. "Ang paglipat mula sa preclinical patungo sa klinikal ay mangangailangan ng sama-samang pagsisikap ng mga neuroscientist, geneticist, at ethicist," pagtatapos ng mga may-akda. "Ngunit ang potensyal na baguhin ang kurso ng mga sakit na ito ay napakalaking."