Kapag mahalaga kung saan mo nakuha ang iyong gene: Paano binabago ng 'pinagmulan ng magulang' ang ating mga katangian

Ang parehong sulat ng DNA ay maaaring kumilos nang iba depende sa kung ito ay nagmula sa iyong ina o ama. Ito ay tinatawag na parent-of- origin effect (POE). Ang isang klasikong halimbawa ay ang pag-imprenta: sa ilang bahagi ng genome, tanging ang maternal o paternal na kopya ng isang gene ang gumagana. Ang isang bagong pag-aaral sa Kalikasan ay nagpapakita na ang mga naturang epekto ay may malaking epekto sa paglaki, metabolismo, at iba pang kumplikadong mga katangian - at ginawa ito sa daan-daang libong tao, kahit na wala ang DNA ng kanilang mga magulang.

Bakit ito mahalaga?

Karamihan sa mga genetic na pag-aaral ay nagpapalagay ng isang simpleng modelo: ang epekto ng isang variant ay nakasalalay lamang sa kung gaano karaming mga kopya nito ang mayroon ka (0, 1, o 2) — at hindi mahalaga kung kanino mo namana ang mga kopyang iyon. Ngunit ang kalikasan kung minsan ay naglalaro ng mas banayad na laro. Ayon sa hypothesis ng ebolusyon ng "salungatan ng magulang", ang mga paternal alleles ay mas malamang na "itulak" ang mga supling na tumangkad at kumonsumo ng mga mapagkukunan, habang ang maternal alleles ay mas malamang na pangalagaan ang mga ito. Kung totoo ito, dapat nating makita ang magkasalungat na epekto ng mga variant ng "ina" at "ama" sa mga katangiang nauugnay sa paglaki at metabolismo. Hanggang ngayon, mayroong maliit na nakakumbinsi na data sa isang malawak na hanay ng mga katangian: ang mga biobank ay may mga genotype ng mga kalahok, ngunit kadalasan ay hindi ang mga genotype ng kanilang mga ina at ama.

Ang Pangunahing Trick: Paano Maiintindihan Kung Saan Nagmula ang Isang Allele Nang Walang Mga Genotype ng Magulang

Ang mga may-akda ay iminungkahi ng isang eleganteng pamamaraan ng "mga kahaliling magulang". Una, tinatahi nila ang mga chromosome ng tao sa dalawang mahabang haplotype na "ribbons" - karaniwang ang "kaliwa" at "kanan" na kalahati ng genome. Pagkatapos ay nalaman nila kung alin sa mga laso na ito ang madalas na nag-tutugma sa isang pangkat ng mga kamag-anak sa linya ng ina o ama. Para dito, ginagamit nila ang:

• tumutugma sa X chromosome sa mga lalaki at mitochondrial DNA (palaging maternal) upang markahan ang "panig ng ina";
• impormasyon tungkol sa mga pagkakaiba ng kasarian sa recombination na mapa ng magkakapatid upang lagyan ng label ang mga rehiyon bilang maternal o paternal;
• interchromosomal "phasing" sa mga rehiyong ibinahagi sa una/pangalawang pinsan sa biobank.

Sa ganitong paraan, natukoy nila ang pinagmulan ng magulang ng mga alleles para sa 109,385 kalahok sa UK Biobank - nang walang solong genotype ng magulang. Pagkatapos ay na-verify nila ang mga natuklasan sa Estonian Biobank (hanggang 85,050 katao) at ang Norwegian MoBa cohort (42,346 na bata kasama ang kanilang mga magulang).

Ano ba talaga ang hinahanap mo?

Ang koponan ay nagsagawa ng dalawang malalaking genome scan:

1. 59 kumplikadong katangian (taas, body mass index, type 2 diabetes, blood lipids, atbp.) - paghahambing kung gaano kalakas ang bawat variant kung ito ay minana mula sa ina laban sa ama.
2. >14,000 pQTL - mga genetic na impluwensya sa mga antas ng protina ng dugo.

Ang layunin: upang mahanap ang mga lugar kung saan ang mga kopya ng "nanay" at "ni tatay" ay gumagawa ng iba't ibang mga epekto, kahit na kabaligtaran.

Mga Pangunahing Resulta

• Mahigit sa 30 matatag na POE signal ang natagpuan sa mga katangian at protina, na may malaking proporsyon sa paglaki/IGF-1 at metabolismo (hal., type 2 diabetes at triglycerides). Sa higit sa isang third ng loci, ang mga epekto ng "ina" at "ama" alleles ay nasa magkasalungat na direksyon, tulad ng hinulaang ng conflict hypothesis.
• Ang pagpapatunay ay kahanga-hangang gumanap: ≈87% ng mga nasubok na asosasyon ay nakumpirma sa mga independiyenteng cohort.
• Ang parent-less approach ay nasusukat sa mga biobank: pinataas nito ang sample ng UK Biobank sa ~109,000 katao at, kapag isinama sa mga replikasyon, nagbunga ng pagsusuri ng hanggang 236,781 kalahok.

Ano ang ibig sabihin nito sa pagsasanay?

• Medikal na genetika. Para sa ilang mga katangian, ang mga hula mula sa mga polygenic na modelo ay maaaring mapabuti sa pamamagitan ng pagsasaalang-alang kung kanino ang allele ay minana. Isipin ang dalawang tao na may magkaparehong variant, ngunit ang isa ay nakakuha ng "panganib" mula sa kanilang ina, ang isa ay mula sa kanilang ama. Ang kanilang aktwal na mga panganib ay maaaring mag-iba, lalo na para sa mga metabolic phenotypes.
• Biology sa pag-unlad. Sa totoong data sa mga tao, nakikita natin ang lagda ng isang matagal nang ebolusyonaryong "bargaining" sa pagitan ng mga diskarte ng magulang: paglago, enerhiya, mga reserba. Ito ay hindi lamang "textbook" imprinting; ang ilang mga POE ay lumitaw sa labas ng mga klasikong naka-print na kumpol, na nagpapahiwatig ng mga karagdagang mekanismo (regulasyon sa kawalan ng ulirat, mga impluwensya sa kapaligiran, pagpapalaki ng magulang).
• Biobanks at epidemiology. Lumitaw ang mga tool upang matutunan ang POE sa malalaking dataset kung saan hindi available ang mga genotype ng pamilya. Binubuksan nito ang paraan upang muling suriin ang mga kilalang signal ng GWAS mula sa anggulo ng maternal/paternal effect.

Mahahalagang Disclaimer

• Bagaman ang bahagi ng POE ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng pag-imprenta, hindi lahat ng ito - ang mga channel sa kapaligiran (pangangalaga ng magulang, mga kadahilanan sa intrauterine) ay posible rin. Mahirap paghiwalayin ang mga ito nang lubusan kahit na may mga bagong pamamaraan.
• Ang mga epekto, tulad ng sa conventional GWAS, ay maliit sa laki: ang mga ito ay mga stroke sa isang polygenic na larawan, hindi "fate switch."
• Ang pamamaraan ay nangangailangan ng mahusay na kalidad ng phasing at isang sapat na bilang ng mga kamag-anak sa database; sa mga populasyon kung saan mas maliit ang mga biobank, maaaring mas mahirap ang "pag-label" ng mga magulang.

Ano ang susunod?

Isama ang POE sa mga polygenic na panganib para sa mga partikular na sakit (type 2 diabetes, dyslipidemias) at subukan kung ito ay nagpapabuti sa stratification ng panganib sa klinika. 2) Iugnay ang POE loci sa tissue-specific na imprinting, methylation at expression na mga mapa upang maunawaan ang mekanismo. 3) Palawakin ang diskarte sa mas magkakaibang populasyon kung saan magkaiba ang mga pattern ng pagkakaugnay at allele frequency.

Konklusyon

Ang gawaing ito ay nagpapakita ng nakakumbinsi na sa genetika ng tao, hindi lamang ang hanay ng mga alleles ang mahalaga, kundi pati na rin kung saan sila nanggaling. Para sa isang bilang ng mga pangunahing katangian, mula sa taas hanggang sa metabolismo ng lipid, talagang binabago ng pinagmulan ng magulang ang equation. At ngayon ay mayroon na tayong napakalaking paraan para masagot ito — kahit na ang genotype ng mga magulang ay wala kahit saan.