Kakulangan sa Lithium at ang Pagsisimula ng Alzheimer's Disease: Ano ang Natagpuan at Bakit Ito Mahalaga

Sa utak ng mga daga, ang kakulangan ng kanilang sariling lithium (hindi ang lithium sa mga tabletas, ngunit ang mga bagay na umiikot sa maliliit na halaga sa katawan) ay nagpapabilis ng mga pangunahing tanda ng Alzheimer's disease—mas maraming amyloid at phospho-tau, inflamed microglia at astrocytes, pagkawala ng mga synapses, axon, at myelin, at pagkawala ng memorya. Ang pagpapalit sa "endo-lithium" na ito ng maliliit na dosis ng isang espesyal na form na tinatawag na lithium orotate ay pumipigil at kahit na bahagyang binabaligtad ang mga pagbabagong ito sa mga modelo ng Alzheimer at sa pagtanda, malusog na mga daga. Sa mekanikal na paraan, ang bahagi ng epekto ay nangyayari sa pamamagitan ng pagsugpo sa kinase GSK3β, na matagal nang nasangkot sa pathogenesis ng sakit. Ang pag-aaral ay na-publish sa journal Kalikasan.

Ano nga ba ang ginawa ng mga siyentipiko?

• Ang mga daga ay naubos ng lithium sa kanilang diyeta upang ang kanilang mga antas ng cortical lithium ay bumaba ng ~50%. Nagresulta ito sa mga pinabilis na prosesong "tulad ng Alzheimer" sa mga hayop: amyloid plaques, phospho-tau, neuroinflammation, pagkawala ng synapses/myelin, at pagbaba sa cognitive performance. Ang ilan sa mga epektong ito ay nauugnay sa pag-activate ng GSK3β.
• Nagsagawa sila ng single-nucleus RNA-seq (sa pangkalahatan, "na-scan" nila ang aktibidad ng gene ayon sa mga uri ng selula ng utak) at nakita na may kakulangan sa lithium, ang mga transcriptomic na pagbabago sa maraming populasyon ng cell ay nagsasapawan sa mga pagbabago sa Alzheimer's.
• Sinubukan nila ang lithium orotate (LiO), isang organic na lithium salt na mas malamang na sumunod sa amyloid kaysa sa karaniwang lithium carbonate (LiC). Sa mababang dosis na nagpapanatili ng mga antas ng lithium sa "natural" na hanay, pinigilan at/o binaligtad ng LiO ang patolohiya at pagkawala ng memorya sa mga daga ng Alzheimer at binawasan ang pamamaga na nauugnay sa edad sa mga normal na daga.

Bakit eksaktong "orostat"?

Mayroong isang lumang ideya: ang lithium ay nakakatulong sa neurodegeneration (ito rin ay isang psychiatric na gamot). Sa pagsasagawa, ang klinikal na lithium carbonate ay kadalasang nagkakaroon ng dalawang problema:

1. Lason sa mga pharmacological na dosis (kidney, thyroid).
2. Sa mga utak na may amyloid, lumilitaw na ang lithium mula sa carbonate ay nakulong sa mga plake at hindi gaanong maabot ang natitirang bahagi ng tissue.

Nagpakita ang mga may-akda ng mga pagkakaiba-iba ng physicochemical: ang mga organic na salts (kabilang ang LiO) ay may mas mababang conductivity/ionization at mas mababa ang pagbubuklod sa Aβ-oligomer, kaya mas malamang na "ma-stuck" ang mga ito sa mga plaque → mas maraming lithium ang magagamit sa hindi apektadong tissue. Sa microprobe mapping sa mga daga, nagbigay ang LiO ng mas mababang ratio ng "plaque/non-plaque" at mas mataas na antas ng lithium sa malusog na mga fraction ng hippocampus kumpara sa LiC.

Ano ang eksaktong napabuti sa mga daga?

• Mas kaunting amyloid at phospho-tau, mas maraming postsynaptic na protina PSD-95.
• Mas mahusay na myelin at mas maraming oligodendrocytes sa corpus callosum.
• Mas kaunting activated microglia at astrocytes (Iba1, GFAP), mas mababang antas ng proinflammatory cytokines (IL-6, IL-1β).
• Ang Microglia ay mas aktibo sa pagkuha at paggamit ng Aβ (kapwa sa vivo sa mga lumang daga at sa mga assay na nakabatay sa cell).
• Ang memorya ay naibalik kahit na ang paggamot sa LiO ay nagsimula sa mga huling yugto ng amyloid pathology (Morris water maze test), nang walang mga pagbabago sa pangkalahatang aktibidad/pagkabalisa.

Sa antas ng molekular, binawasan ng LiO ang aktibidad ng GSK3β (kabilang ang aktibong phosphorylated form) at nadagdagan ang nuclear β-catenin, inaasahang mga marker ng pagsugpo sa landas kung saan maaaring maimpluwensyahan ng lithium ang tau at plasticity.

Paano ito nauugnay sa mga tao?

• Ang trabaho ay nagpapakita na ang lithium homeostasis ay hindi maliit na bagay: ang pagkagambala nito ay maaaring isang maagang link sa pathogenesis ng Alzheimer's (kahit sa mga modelo). Ang pagpapalit ng "microdose" na therapy na may mga salts na lumalampas sa amyloid ay mukhang isang promising preventive o therapeutic approach - muli: sa mga modelo.
• Mahalaga: hindi ito tungkol sa "pag-inom ng lithium supplements". Mababang antas na maihahambing sa mga natural na nagtrabaho sa mga daga; kaligtasan/kabisa sa mga tao ay hindi pa napatunayan. Ang klasikong carbonate sa mga therapeutic na konsentrasyon ay ibang dosis at mga panganib (kidney, thyroid), at ang orotate ay ibang asin, at ang kinetics/kaligtasan nito sa pangmatagalang paggamit sa populasyon ng matatanda ay hindi pa napag-aralan sa klinika.

Mga limitasyon at kung ano ang susunod

• Isa itong pag-aaral ng mouse + nuclear sequencing ng mouse; ang mga katulad na natuklasan ay kailangang kumpirmahin sa mga tao.
• Maingat na pinili ng mga may-akda ang mga dosis at regimen. Ang mga ito ay hindi maaaring ilipat "as is" sa klinika: phase I–III, mahigpit na pagsubaybay sa kaligtasan (electrolytes, kidney, thyroid), at mga biomarker ng pamamahagi ng lithium sa utak ay kailangan.
• Mga kawili-wiling tanong para sa hinaharap:
  • Posible bang subaybayan ang "brain lithium" nang hindi nagsasalakay?
  • Gumagana na ba ang diskarte para sa banayad na kapansanan sa pag-iisip?
  • Nakakatulong ba ito sa iba pang kondisyon ng "amyloid" o sa mga pagbabago sa microglial pagkatapos ng trauma?
  • Mayroon bang mga genetic/metabolic na kadahilanan na nakakaimpluwensya sa lithium homeostasis?

Konklusyon

Ang gawain ay malumanay na nagtutulak patungo sa ideya: hindi lamang amyloid at tau, kundi pati na rin ang mga microscopic shift sa elemental na komposisyon ng utak (lithium!) ay maaaring makabuluhang baguhin ang tilapon ng sakit. At kung posible na ibalik ang "tama" na background ng lithium sa isang nasusukat at ligtas na paraan — lalo na sa mga asin na hindi dumidikit sa mga plake — maaari itong maging isang bagong klase ng pag-iwas at therapy ng Alzheimer. Sa ngayon, ito ay isang maganda, napatunayang kuwento tungkol sa mga hayop — ngunit sapat na malakas para lumipat sa mga tao.