Duo ng membrane-slicing fungal protein na nauugnay sa mga allergy sa paghinga

Ang mga siyentipiko sa National Institute of Biological Sciences sa Beijing ay nag-ulat na ang dalawang pore-forming na protina mula sa karaniwang amag na Alternaria alternata ay tumutusok sa mga epithelial membrane ng daanan ng hangin at nag-trigger ng mga signal na humahantong sa allergic na pamamaga ng daanan ng hangin.

Ang mga allergens na nag-trigger ng type 2 immunity—gaya ng dust mites, pollen, at mold spores—ay magkapareho sa istruktura sa isa't isa. Ang mga receptor ng pagkilala sa pattern ay nakikitungo sa mga banta ng bacterial at viral, habang lumilitaw ang mga pagtugon sa uri 2 upang makita ang pinsala sa tissue.

Ang MAPK signaling pathway ay nagsisilbing molecular switchboard sa loob ng epithelial cells, na nagsasalin ng panlabas na stress sa mga gene-level na command. Ang cytokine IL-33 ay isang "alarm signal" na karaniwang naka-imbak sa nuclei ng mga selula ng daanan ng hangin ngunit biglang ilalabas kapag nasira ang mga lamad, nagre-recruit ng mga likas na immune cell at nagdidirekta ng tugon. Sa allergic na pamamaga ng daanan ng hangin, pinalalakas ng aktibidad ng MAPK ang mga programang pinasimulan ng IL-33, na inilalagay ang parehong mga molekular na sangkap na ito sa gitna ng proseso ng pamamaga.

Sa pag-aaral, "Ang epithelial cell membrane perforation ay nagdudulot ng allergic na pamamaga ng daanan ng hangin," na inilathala sa Kalikasan, ang mga siyentipiko ay bumuo ng isang diskarte upang linisin at muling likhain ang system upang masubukan kung ang mga fungal protein ay maaaring mag-trigger ng type 2 na pamamaga sa pamamagitan ng mga mekanismo ng pagkilala sa epithelial.

Ang mga linya ng epithelial cell ng baga ng tao at paulit-ulit na intranasal na pangangasiwa ng mga protina sa mga daga ay ginamit bilang mga eksperimentong modelo, na sinusubaybayan ang maagang pag-activate sa pamamagitan ng paglabas ng IL-33, MAPK phosphorylation at expression ng gene na nauugnay sa pamamaga.

Natagpuan ng mga mananaliksik ang dalawang protina mula sa amag na Alternaria alternata, na tinatawag na Aeg-S at Aeg-L, na nagtutulungan upang mabutas ang mga lamad ng mga selula ng daanan ng hangin. Ang mga mikroskopikong larawan ay nagpapakita ng mga ito na magkakaugnay sa isang hugis-singsing na "drill" na istraktura. Sa mababang dosis, ang calcium ay pumapasok sa mga selula at nagpapalitaw sa MAPK cascade; sa mas mataas na konsentrasyon, ang mga selula ay nasira at naglalabas ng "alarm" na IL-33. Ang alinman sa protina ay hindi aktibo nang nag-iisa.

Ang pagharang sa pagpasok ng calcium o pagpigil sa MAPK cascade ay ganap na huminto sa lahat ng kasunod na reaksyon. Ang paglanghap ng isang pares ng protina sa mga daga ay nagdudulot ng mga klasikong palatandaan ng allergy: akumulasyon ng eosinophils sa baga, pag-activate ng T-helper 2 cells, at isang matalim na pagtaas sa mga antas ng IgE, habang ang amag na kulang sa isa sa mga protina ay hindi pumukaw ng pamamaga ng respiratory tract.

Anim na structurally unrelated pore-forming toxins—mula sa fungi, bacteria, annelids, at cnidarians—ang nag-udyok ng mga katulad na pagbabago sa epithelial at immune response kapag nilalanghap, kabilang ang IL-33 release at MAPK activation sa epithelial cells kahit walang IL-33 feedback.

Iminumungkahi ng mga natuklasan na ang pagbubutas ng lamad ay kinikilala ng katawan bilang isang signal ng panganib at sapat na upang ma-trigger ang type 2 immune pathways sa epithelium ng daanan ng hangin. Iminumungkahi ng mga may-akda na maraming tila hindi nauugnay na allergens at venoms ay naglalaman ng mga pore-forming protein, at ang pagbutas ay maaaring ipaliwanag kung bakit ang mga magkakaibang stimuli ay nagdudulot ng katulad na pamamaga ng daanan ng hangin.