Ang mga mutasyon ng mitochondrial sa mga itlog ay hindi naiipon sa edad

Matagal nang alam na ang bilang ng mga mutasyon ng mitochondrial DNA (mtDNA) sa mga tisyu ng tao ay tumataas sa edad. Ngunit ano ang nangyayari sa mga oocytes, ang mga pangunahing selula para sa pagpapadala ng mtDNA sa susunod na henerasyon? Ipinapakita ng bagong gawain sa Science Advances na sa mga tao, walang pagtaas ng nauugnay sa edad sa mga mutation ng mtDNA sa mga oocytes, habang tumataas ang mga mutasyon sa dugo at laway. Bukod dito, ang mga oocyte ay nagpapakita ng katibayan ng pagpili ng paglilinis batay sa dalas ng allele, na "nagwawalis" ng mga potensyal na nakakapinsalang pagbabago.

Mga pamamaraan ng pananaliksik

Ang mga siyentipiko ay nag-sequence ng mtDNA sa mga indibidwal na oocytes: 80 itlog mula sa 22 kababaihan na may edad ~20 hanggang 42 taon ay nasuri at ang mga resulta ay inihambing sa mtDNA mula sa dugo at laway ng parehong mga kalahok. Sinuri nila ang heteroplasmy (ang proporsyon ng mutant na mga kopya ng mtDNA) at ang pamamahagi ng mga mutasyon sa buong genome upang makilala ang mga palatandaan ng pagpili - pangunahin ang isang kakulangan sa mga mutasyon na may mataas na dalas sa mga functional na kritikal na rehiyon.

Mga Pangunahing Resulta

• Walang takbo ng edad sa mga oocytes. Hindi tulad ng dugo at laway, kung saan tumaas ang mga rate ng mutation ng mtDNA sa edad (halos isang third), walang nakitang pagtaas sa mga oocyte ng tao.
• Pagpili ng dalas ng allele. Ang mga high-frequency mutations sa mga oocytes ay hindi gaanong karaniwan sa functionally important na mga rehiyon ng mtDNA kaysa sa inaasahan ng pagkakataon; ang mga low-frequency ay mas pantay na ipinamamahagi, isang tanda ng paglilinis ng pagpili sa trabaho.
• Contrast with somatic tissues: Sa dugo/laway ng parehong babae, tumataas ang mga mutasyon sa edad, na binibigyang-diin na ang linya ng reproductive ay protektado ng mga mekanismo ng pagkontrol ng kalidad, hindi tulad ng mga somatic cell.

Interpretasyon at mga klinikal na konklusyon

Pinatitibay ng gawain ang ideya na may mga biological na hadlang sa germline ng babae ng tao laban sa akumulasyon ng mga mapanganib na variant ng mitochondrial, malamang sa pamamagitan ng kumbinasyon ng bottleneck, selective mitochondrial culling, at/o cellular selection ng mga oocytes. Sa mga praktikal na termino, nangangahulugan ito na ang huling edad ng ina ay hindi humahantong sa isang tulad ng avalanche na pagtaas sa mga mutation ng mtDNA sa mga itlog. Hindi nito inaalis ang mga panganib na nauugnay sa edad na nauugnay sa chromosomal aneuploidies, atbp., ngunit binabawasan nito ang mga alalahanin partikular na tungkol sa mitochondrial mutations.

Mga komento ng mga may-akda

• Pangunahing mensahe: Hindi tulad ng dugo at laway, ang mga mutation ng mtDNA ay hindi naiipon sa edad sa mga oocytes ng kababaihan; "Ang mtDNA sa mga oocyte ng tao ay protektado mula sa akumulasyon ng mutation na may kaugnayan sa edad," binibigyang diin ng mga may-akda. Ito ay partikular na nauugnay dahil ang mga tao ay "lalo nang naantala ang pagkakaroon ng mga anak."
• Paano nga ba sila "pinoprotektahan"? Sa mga oocytes, ang mga variant na may mataas na dalas (≥1%) ay hindi gaanong karaniwan sa mga rehiyon ng coding, habang ang mga variant na may mababang dalas ay mas pantay na ipinamamahagi. Ang mga may-akda ay binibigyang-kahulugan ito bilang pagpili sa paglilinis na umaasa sa dalas na nagwawalis ng mga potensyal na nakakapinsalang mutasyon.
• Mga praktikal na implikasyon: Binabawasan ng pagsubaybay ang mga alalahanin na ang pagtanda ng ina mismo sa paglaon ay nagpapataas ng panganib ng pagpapadala ng mitochondrial mutations sa mga bata (hindi nito binabalewala ang iba pang mga panganib na nauugnay sa edad, tulad ng aneuploidies), at maaaring magamit sa pagpapayo sa reproductive.
• Ang mga limitasyon ay napansin ng mga may-akda: Kasama sa pag-aaral ang 80 solong oocytes mula sa 22 kababaihan na may edad na 20-42 taon; limitado ang sample at hanay ng edad, at kailangan ang pagpapalawak at independiyenteng pagpapatunay.
• Konteksto sa nakaraang data: Napansin ng mga may-akda ang pagkakapare-pareho sa mga modelo ng primate: sa mga macaque, ang pagtaas ng mga mutasyon sa mga oocytes ay naobserbahan lamang hanggang sa ~9 na taong gulang at pagkatapos ay hindi tumaas - na nagpapahiwatig ng mga karaniwang mekanismo ng pagtatanggol ng germline.

Binibigyang-diin ng mga may-akda na ang "mutations ay hindi tumataas sa edad" partikular sa mga oocytes at na ang katawan ay aktibong pinipigilan ang pag-aayos ng mga potensyal na nakakapinsalang variant - isa pang argumento na pabor sa pagkakaroon ng mga mekanismo na binuo ng ebolusyon para sa pagprotekta sa linya ng mikrobyo. Napansin din nila ang kaibahan: sa mga somatic tissues (dugo, laway), ang mutation load ay tumataas sa edad, habang sa mga itlog ay hindi, na mahalaga para sa pag-unawa sa mga panganib ng late pregnancy at ang heritability ng mitochondrial disease.