Ang mga immune T cells ay nakakahanap ng mga kaalyado sa mga astrocytes: mga bagong target para sa Parkinson's therapy

Sa unang pagkakataon, nagsagawa ang mga siyentipiko ng komprehensibong spatial analysis ng immune at glial cells sa substantia nigra ng mga utak mula sa mga taong namatay dahil sa Parkinson's disease (PD) at nakahanap ng malapit na kaugnayan sa pagitan ng clonally expanded CD8⁺ T cells at pro-inflammatory astrocytes na may mataas na antas ng CD44 marker. Ang gawain ng pangkat ng Columbia University ay na-publish noong Agosto 4, 2025, sa Nature Communications.

Bakit ito mahalaga?

Sa Parkinson's disease, ang mga pathological aggregates ng α-synoclein ay naiipon sa substantia nigra at dopaminergic neurons ay namamatay. Ang papel na ginagampanan ng immune response at glia sa pag-unlad ng sakit ay lalong tinatalakay, ngunit hanggang ngayon ay walang malinaw na ideya kung saan eksakto at kung aling mga selula ang kasangkot sa nagpapasiklab na pagtitipon na ito.

Paano isinagawa ang pag-aaral?

• Ang snRNA-seq (single-molecule nuclear sequencing) ay nagbigay ng mga gene expression profile sa libu-libong indibidwal na cell nuclei mula sa substantia nigra.
• Pinahintulutan kami ng spatial transcriptomic na i-superimpose ang mga profile na ito sa posisyon ng mga cell sa tissue mismo, na pinapanatili ang arkitektura ng utak.
• Ang TCR-seq (T-cell receptor sequencing) ay nakilala ang T-lymphocyte clone at ang kanilang antigen specificity.

Pangunahing natuklasan

1. Clonal expansion ng CD8⁺ T cells. Sa foci ng neurodegeneration, ang T lymphocytes ay nagpapakita ng limitadong pagkakaiba-iba ng TCR, na nagpapahiwatig ng kanilang partikular na tugon - malamang na nakadirekta sila laban sa α-synoclein peptides.
2. Spatial co-localization na may CD44⁺ astrocytes. Sa parehong mga lugar kung saan naipon ang mga T cell, ang bilang ng mga astrocytes na may mataas na pagpapahayag ng CD44 receptor ay tumaas nang maraming beses. Ang mga glial cell na ito ay kilala bilang "A1 astrocytes" na may pro-inflammatory profile.
3. Functional na pagpapatunay ng CD44. Sa mga kulturang astrocytes ng tao, ang CRISPR/Cas9 knockdown ng CD44 ay nagresulta sa pagbaba ng mga antas ng proinflammatory cytokine at reactive marker, na sumusuporta sa isang papel para sa CD44 sa pagsuporta sa neuroinflammation.

Therapeutic na pananaw

• Pag-target sa CD44: Maaaring mapahina ng mga blocker o antibodies ng CD44 ang proinflammatory response ng mga astrocytes at sa gayon ay masira ang "vicious cycle" sa pagitan ng T cell infiltration at glial inflammation.
• Immunotherapeutic approach: Ang pag-unawa sa mga partikular na T-cell clone ay maaaring magbigay ng pagkakataon na bumuo ng mga bakuna o cell-based na mga therapy na naglalayong i-rewire ang immune response sa utak.

Konklusyon

Ang pag-aaral na ito ay nagbubukas ng bagong paraan para sa Parkinson's disease therapy sa pamamagitan ng pagpapakita na ang adaptive immune system at reactive glia ay hindi kumikilos nang hiwalay ngunit bumubuo ng pathogenic na "mga yunit" sa mismong lugar ng pagkamatay ng neuronal. Ang naka-target na interbensyon sa mga pakikipag-ugnayan na ito ay nangangako na mapabagal ang pag-unlad ng neurodegeneration at maibsan ang mga sintomas ng sakit.