Nakahanap ang Mga Siyentista ng Paraan upang Baligtarin ang Mga Pagbabago sa Utak ng Alzheimer gamit ang Mga Gamot sa Kanser

Natukoy ng mga siyentipiko mula sa UC San Francisco at Gladstone Institutes ang mga anti-cancer na gamot na maaaring baligtarin ang mga pagbabagong nagaganap sa utak sa Alzheimer's disease, na potensyal na nagpapabagal o kahit na binabaligtad ang mga sintomas nito.

Sa isang pag-aaral na inilathala sa Cell, inihambing ng mga siyentipiko ang gene expression signature ng Alzheimer's disease na may mga pagbabagong dulot ng 1,300 aprubadong gamot at nakahanap ng kumbinasyon ng dalawang gamot sa kanser na maaaring gumamot sa pinakakaraniwang anyo ng demensya.

Unang sinuri ng pag-aaral kung paano binabago ng sakit na Alzheimer ang pagpapahayag ng gene sa mga indibidwal na selula sa utak ng tao. Ang mga mananaliksik pagkatapos ay naghahanap ng mga umiiral na gamot, na inaprubahan na ng Food and Drug Administration (FDA), na nagiging sanhi ng kabaligtaran ng mga pagbabago sa expression ng gene.

Sila ay partikular na naghahanap ng mga gamot na maaaring baligtarin ang mga pagbabago sa expression ng gene sa mga neuron at iba pang mga uri ng mga selula ng utak na tinatawag na glia na nasira o binago sa Alzheimer's disease.

Sinuri ng mga mananaliksik ang milyun-milyong elektronikong medikal na rekord at ipinakita na ang mga pasyente na kumuha ng ilan sa mga gamot na ito bilang bahagi ng kanilang paggamot para sa iba pang mga kondisyon ay mas malamang na magkaroon ng Alzheimer's disease.

Nang sinubukan nila ang isang kumbinasyon ng dalawang nangungunang gamot - na parehong mga ahente ng anti-cancer - sa isang modelo ng mouse ng Alzheimer's disease, binawasan nito ang pagkabulok ng utak sa mga daga at naibalik pa ang kanilang kakayahan sa memorya.

"Ang Alzheimer's disease ay nagsasangkot ng mga kumplikadong pagbabago sa utak na nagpahirap sa pag-aaral at paggamot, ngunit ang aming mga computational tool ay nagbukas ng pinto upang direktang matugunan ang kumplikadong ito," sabi ni Marina Sirota, PhD, acting director ng Bacharach Institute para sa Computational Health Sciences sa UCSF, propesor ng pediatrics, at co-author ng papel.
"Kami ay nasasabik na ang aming computational approach ay humantong sa amin sa isang potensyal na kumbinasyon na therapy para sa Alzheimer's disease batay sa mga umiiral na gamot na inaprubahan ng FDA."

Malaking data mula sa mga pasyente at cell ay tumuturo sa bagong Alzheimer's therapy

Ang Alzheimer's disease ay nakakaapekto sa 7 milyong tao sa US at nagiging sanhi ng patuloy na pagbaba sa pag-andar ng pag-iisip, pag-aaral, at memorya. Gayunpaman, ang mga dekada ng pananaliksik ay nagbunga lamang ng dalawang gamot na inaprubahan ng FDA, alinman sa mga ito ay hindi maaaring makabuluhang mapabagal ang pagbaba.

"Ang sakit na Alzheimer ay malamang na resulta ng maraming pagbabago sa maraming mga gene at protina na nagtutulungan upang makagambala sa kalusugan ng utak," sabi ni Yadong Huang, MD, PhD, isang senior scientist at direktor ng Gladstone Translational Research Center, isang propesor ng neurology at patolohiya ng UCSF, at isang co-author ng papel.
"Ginagawa nitong lubhang mahirap ang pagbuo ng gamot, dahil ang tradisyonal na mga gamot ay idinisenyo upang i-target ang isang gene o protina na nagdudulot ng sakit."

Gumamit ang koponan ng data na magagamit sa publiko mula sa tatlong pag-aaral sa utak ng Alzheimer na sumusukat sa expression ng gene sa mga indibidwal na selula ng utak mula sa mga namatay na donor na may at walang Alzheimer's. Ginamit nila ang data na ito upang lumikha ng mga lagda ng expression ng gene para sa Alzheimer sa mga neuron at glia.

Inihambing ng mga mananaliksik ang mga lagda na ito sa mga resulta mula sa database ng Connectivity Map, na naglalaman ng data sa mga epekto ng libu-libong gamot sa pagpapahayag ng gene sa mga selula ng tao.

Sa 1,300 na gamot:

• 86 ay binaligtad ang Alzheimer's disease gene expression signature sa isang uri ng cell.
• 25 ay binaligtad ito sa ilang uri ng mga selula ng utak.
• 10 lamang ang naaprubahan ng FDA para gamitin sa mga tao.

Pagsusuri ng data mula sa UC Health Data Warehouse (na-anonymize na impormasyon sa 1.4 milyong tao sa edad na 65), nalaman ng team na ang ilan sa mga gamot na ito ay lumilitaw upang mabawasan ang panganib na magkaroon ng Alzheimer's disease sa paglipas ng panahon.

"Sa lahat ng mga kasalukuyang pinagmumulan ng data, pinaliit namin ang listahan mula sa 1,300 na gamot sa 86, pagkatapos ay sa 10, at sa wakas sa lima," sabi ni Yaqiao Li, PhD, isang dating nagtapos na mag-aaral sa lab ng Sirota sa UCSF, ngayon ay isang postdoctoral fellow sa lab ni Huang sa Gladstone at nangungunang may-akda ng papel.
"Ang partikular na mayamang data na nakolekta ng lahat ng mga medikal na sentro ng UC ay agad na nagturo sa amin sa mga pinaka-promising na gamot. Ito ay parang isang simulate na klinikal na pagsubok."

Ang kumbinasyon ng therapy ay handa na para sa susunod na hakbang

Pinili nina Li, Huang, at Sirota ang dalawang gamot na anticancer mula sa nangungunang limang kandidato para sa pagsusuri sa lab. Ipinagpalagay nila na ang isang gamot, letrozole, ay maaaring makatulong sa mga neuron, at ang isa, irinotecan, ay maaaring makatulong sa glia. Ang Letrozole ay karaniwang ginagamit upang gamutin ang kanser sa suso, at ang irinotecan ay ginagamit upang gamutin ang colon at kanser sa baga.

Gumamit ang koponan ng isang modelo ng mouse ng agresibong Alzheimer's disease na may ilang mutasyon na nauugnay sa sakit. Habang tumatanda ang mga daga, nagkaroon sila ng mga sintomas na tulad ng Alzheimer at ginagamot sa isa o parehong gamot.

Binaligtad ng kumbinasyon ng dalawang gamot na anti-cancer ang ilang aspeto ng Alzheimer sa modelong ito ng hayop. Inalis nito ang mga signature ng expression ng gene sa mga neuron at glia na lumitaw habang umuunlad ang sakit. Binawasan nito ang pagbuo ng mga nakakalason na kumpol ng protina at pagkabulok ng utak. At, mahalaga, naibalik nito ang memorya.

"Nakakatuwang makita ang computational data na nakumpirma sa isang malawakang ginagamit na modelo ng mouse ng Alzheimer's disease," sabi ni Huang. Inaasahan niya na ang pananaliksik ay malapit nang lumipat sa isang klinikal na pagsubok upang direktang subukan ang kumbinasyon ng therapy sa mga pasyente.

"Kung ang ganap na independiyenteng mga pinagmumulan ng data, tulad ng data ng expression ng gene sa mga solong cell at mga medikal na rekord, ay ituturo sa amin ang parehong mga landas at ang parehong mga gamot, at pagkatapos ang mga gamot na iyon ay epektibo sa isang genetic na modelo ng Alzheimer's disease, kung gayon marahil kami ay talagang nasa tamang landas," sabi ni Sirota.
"Umaasa kami na mabilis itong maisalin sa isang tunay na solusyon para sa milyun-milyong pasyente ng Alzheimer."