Letromara

Ang Letromara ay isang antitumor na gamot; naglalaman ito ng non-steroidal substance na letrozole, na nagpapabagal sa aktibidad ng aromatase (pagpapabagal sa mga proseso ng estrogen biosynthesis).

Kapag ang mga tisyu ng tumor ay lumalaki depende sa dami ng mga estrogen, ang pag-aalis ng nakapagpapasigla na epekto na nauugnay sa kanilang aktibidad ay isang kinakailangan para sa pagsugpo sa paglaki ng tumor. Sa postmenopause, ang pagbuo ng mga estrogen ay pangunahing bubuo sa tulong ng aromatase enzyme, na nagpapalit ng androgens na synthesize ng adrenal glands (pangunahin ang testosterone na may androstenedione) sa estradiol na may estrone. Dahil dito, ang tiyak na pagsugpo sa aromatase enzyme ay nagpapahintulot sa pagsugpo ng estrogen biosynthesis sa loob ng tumor at peripheral tissues. [ 1 ]

Mga pahiwatig Letromara

Ginagamit ito sa mga sumusunod na sitwasyon:

• adjuvant na paggamot ng hormone-positive invasive breast carcinoma (maagang yugto) sa postmenopause (para din sa pinalawig na adjuvant na paggamot ng sakit na inilarawan sa itaas sa mga kababaihan na nakatanggap ng karaniwang adjuvant na paggamit ng tamoxifen sa loob ng 5 taon);
• first-line na paggamot para sa hormone-dependent breast carcinoma (ng malawakang kalikasan) sa panahon ng postmenopause;
• therapy sa kaso ng malawakang uri ng breast carcinoma sa postmenopause (natural o artipisyal na sapilitan), sa kaso ng pagbabalik o pag-unlad ng sakit (na may paunang paggamit ng antiestrogens);
• neoadjuvant na paggamot sa panahon ng postmenopause para sa hormone-positive na HER-2-negative na breast carcinoma - sa mga kaso kung saan ang chemotherapy ay hindi angkop at hindi kailangan ng emergency na operasyon.

Paglabas ng form

Ang gamot ay ginawa sa anyo ng tablet - 10 piraso sa loob ng isang cell plate. Sa loob ng kahon - 3 tulad ng mga plato.

Pharmacodynamics

Pinipigilan ng Letrozole ang pagkilos ng aromatase sa mapagkumpitensyang synthesis na may isang subunit ng enzyme na ito, ang heme ng hemoprotein P 450; bilang isang resulta, ang estrogen biosynthesis sa lahat ng mga tisyu ay humina.

Sa malusog na kababaihang postmenopausal, ang isang solong dosis ng letrozole na katumbas ng 0.1, 0.5, o 2.5 mg ay binabawasan ang mga halaga ng serum estrone at estradiol (kumpara sa mga baseline na halaga) ng 75-78% at 78%, ayon sa pagkakabanggit. Ang maximum na pagbawas ay sinusunod pagkatapos ng 48-78 na oras. [ 2 ]

Sa isang karaniwang anyo ng breast carcinoma sa panahon ng postmenopause, ang pang-araw-araw na pangangasiwa ng 0.1-0.5 mg ng letrozole ay binabawasan ang mga halaga ng estrone na may estradiol, pati na rin ang estrone sulfate sa plasma ng dugo ng 75-95% ng mga paunang halaga. Ang pagpapakilala ng mga dosis na 0.5+ mg ay madalas na humahantong sa mga halaga ng estrone na may estrone sulfate na mas mababa sa mas mababang mga limitasyon ng limitasyon ng pagiging sensitibo ng paraang ginagamit upang makita ang mga hormone. Ipinapahiwatig nito na sa paggamit ng mga naturang dosis, mayroong mas matinding pagsugpo sa pagbubuklod ng estrogen. Ang pagsugpo sa estrogen ay pinananatili sa panahon ng therapy sa lahat ng kababaihang gumagamit ng gamot.

Pharmacokinetics

Pagsipsip.

Ang Letrozole ay ganap na hinihigop sa gastrointestinal tract sa isang mataas na rate (ang average na bioavailability ay 99.9%). Bahagyang binabawasan ng pagkain ang rate ng pagsipsip (ang average na panahon para maabot ang antas ng dugo na Tmax ng letrozole ay 60 minuto kapag ibinibigay nang walang laman ang tiyan at 120 minuto kapag kinuha kasama ng pagkain). Ang average na Cmax ng dugo ng sangkap ay 129±20.3 nmol/l pagkatapos ng pangangasiwa sa walang laman na tiyan, at 98.7±18.6 nmol/l pagkatapos ng pangangasiwa kasama ng pagkain. Kasabay nito, ang antas ng pagsipsip ng gamot ay hindi nagbabago.

Ang mga maliliit na pagkakaiba-iba sa rate ng pagsipsip ay itinuturing na walang klinikal na kahalagahan, na nagpapahintulot sa letrozole na kunin nang walang pagsasaalang-alang sa paggamit ng pagkain.

Mga proseso ng pamamahagi.

Ang synthesis ng protina ng letrozole ay humigit-kumulang 60% (karamihan ay may albumin (55%)). Ang mga antas ng sangkap sa loob ng mga pulang selula ng dugo ay humigit-kumulang 80% ng mga halaga ng plasma.

Kapag ang 2.5 mg ng 14C-label na letrozole ay ibinibigay, humigit-kumulang 82% ng radyaktibidad sa plasma ng dugo ay dahil sa hindi nagbabagong aktibong sangkap. Dahil dito, ang sistematikong epekto ng mga metabolic na elemento ng sangkap ay medyo mahina.

Ang gamot ay ipinamamahagi nang malawakan at mabilis sa loob ng mga tisyu. Ang tinantyang dami ng pamamahagi sa mga steady state na konsentrasyon ay humigit-kumulang 1.87±0.47 L/kg.

Metabolic na proseso at paglabas.

Ang isang makabuluhang bahagi ng letrozole ay kasangkot sa mga proseso ng metabolic na may pagbuo ng isang non-medicinal carbinol metabolic element - ito ang pangunahing mekanismo ng pag-aalis.

Ang metabolic clearance ng gamot ay 2.1 l/hour, na mas mababa kaysa sa intrahepatic circulation (mga 90 l/hour). Nabanggit na ang pagbabagong-anyo ng aktibong sangkap sa isang metabolic component ay natanto sa tulong ng isoenzymes CYP3A4 na may CYP2A6 ng hemoprotein P450. Ang pagbuo ng isang maliit na halaga ng iba, hindi pa natukoy na mga elemento ng metabolic, at bilang karagdagan, ang paglabas ng hindi nagbabago na sangkap na may mga feces at ihi ay may kaunting epekto sa pangkalahatang pag-aalis ng Letromara.

Ang inaasahang terminal half-life mula sa plasma ng dugo ay humigit-kumulang 2-4 na araw. Sa pang-araw-araw na pangangasiwa ng 2.5 mg ng gamot, ang mga steady-state na halaga nito ay lilitaw sa isang panahon ng 0.5-1.5 na buwan (sila ay humigit-kumulang pitong beses na mas mataas kaysa sa antas na sinusunod sa isang solong pangangasiwa ng isang katulad na bahagi). Sa kasong ito, ang steady-state indicator ay 1.5-2 beses na mas mataas kaysa sa mga steady-state na marka na ipinapalagay ng mga kalkulasyon batay sa mga halagang naobserbahan pagkatapos ng pangangasiwa ng isang bahagi ng gamot. Mula dito maaari itong tapusin na sa pang-araw-araw na pangangasiwa ng sangkap sa isang bahagi ng 2.5 mg, ang mga pharmacokinetic na parameter nito ay nagiging bahagyang nonlinear. Dahil ang steady-state na antas ng gamot ay pinananatili sa panahon ng therapy sa loob ng mahabang panahon, maaari itong ipalagay na ang akumulasyon ng letrozole ay hindi mangyayari.

Mga tagapagpahiwatig ng linearity/nonlinearity.

Ang mga pharmacokinetic na katangian ng letrozole ay tumutugma sa mga pagkatapos ng pangangasiwa ng isang solong oral na dosis ng hanggang sa 10 mg (sa loob ng mga bahagi ng 0.01-30 mg), at din pagkatapos ng pang-araw-araw na dosis ng hanggang sa 1.0 mg (sa loob ng saklaw ng 0.1-5 mg).

Ang oral administration ng isang solong 30 mg na dosis ay nagresulta sa isang bahagyang ngunit proporsyonal na pagtaas sa AUC. Ang pang-araw-araw na dosis na 2.5 at 5 mg ay nagresulta sa humigit-kumulang 3.8- at 12-tiklop na pagtaas sa AUC (kumpara sa 2.5- at 5-tiklop na pagtaas sa araw-araw na pangangasiwa ng 1.0 mg na dosis).

Ito ay nagpapahintulot sa amin na tapusin na ang inirerekomendang pang-araw-araw na dosis na 2.5 mg ay maaaring isang borderline na dosis, kung saan ang disproportionality ay maaaring matukoy; gayunpaman, sa kaso ng paggamit ng pang-araw-araw na dosis na 5 mg, ang disproporsyonalidad ay nagiging mas kapansin-pansin. Ang disproporsyonalidad ng dosis ay malamang na nauugnay sa saturation ng mga proseso ng metabolic excretion.

Ang mga halaga ng balanse ay sinusunod pagkatapos ng 1-2 buwan sa kaso ng paggamit ng alinman sa mga pinag-aralan na regimen ng dosis (sa hanay ng 0.1-5.0 mg araw-araw).

Dosing at pangangasiwa

Ang gamot ay dapat kunin sa isang pang-araw-araw na dosis na 2.5 mg. Sa kaso ng adjuvant (pinalawak din) na paggamot, ang therapeutic cycle ay dapat tumagal ng 5 taon o hanggang sa muling pagbabalik ng patolohiya. Sa mga pasyente na may metastases, ang paggamot ay nagpapatuloy hanggang sa ang mga sintomas ng paglala ng sakit ay maging kapansin-pansing binibigkas. Sa adjuvant therapy, kinakailangan ding isaalang-alang ang mga opsyon gamit ang isang sunud-sunod na regimen ng paggamot (pamamahala ng letrozole sa loob ng 2 taon, na sinusundan ng isang paglipat sa 3-taong paggamit ng tamoxifen).

Sa neoadjuvant therapy, ang gamot ay ibinibigay sa loob ng 4-8 na buwan upang mahusay na mabawasan ang laki ng tumor. Kung ang tugon sa paggamot ay hindi maganda, ang Letromara ay dapat na ihinto at ang isang nakaplanong operasyon ay dapat isagawa o ang mga opsyon para sa kasunod na therapy ay dapat talakayin sa pasyente.

Gamitin sa mga babaeng may renal/hepatic dysfunction.

Walang kinakailangang pagbabago sa dosis para sa mga indibidwal na may banayad hanggang katamtamang kapansanan sa atay o kapansanan sa bato (mga halaga ng clearance ng creatinine na higit sa 10 ml bawat minuto).

Ang karanasan sa paggamit ng mga gamot sa mga pasyente na may mga halaga ng CC <10 ml bawat minuto o malubhang dysfunction ng atay ay napakalimitado. Ang kondisyon ng naturang mga pasyente ay dapat na maingat na subaybayan sa panahon ng therapy.

Ang gamot ay iniinom nang pasalita, anuman ang paggamit ng pagkain, dahil hindi nito binabago ang antas ng pagsipsip ng gamot.

Ang napalampas na dosis ay dapat kunin sa sandaling ito ay maalala. Gayunpaman, kung nangyari ito sa ilang sandali bago ang paggamit ng isang bagong dosis (halimbawa, 2-3 oras), ang nakaraang dosis ay dapat na laktawan, ang pagkuha ng bago ayon sa iniresetang regimen. Ipinagbabawal na kumuha ng dobleng dosis, dahil sa kaso ng pagpapakilala ng isang pang-araw-araw na dosis na higit sa 2.5 mg, isang labis sa proporsyonal na pamantayan ng kabuuang pagkakalantad ay nabanggit.

• Aplikasyon para sa mga bata

Ang gamot ay hindi inireseta sa pediatrics, dahil walang impormasyon tungkol sa pagiging epektibo nito at kaligtasan ng therapeutic sa pangkat ng edad na ito. Ang magagamit na impormasyon sa paggamit ay napakalimitado, kaya naman imposibleng pumili ng mga bahagi ng dosis.

Gamitin Letromara sa panahon ng pagbubuntis

Mga pasyenteng nasa perimenopause o nasa edad na ng panganganak.

Ang Letrozole ay dapat lamang gamitin sa mga kababaihan na mapagkakatiwalaang nasuri bilang postmenopausal. May mga ulat ng kusang pagpapalaglag o congenital malformations sa mga bagong silang kapag ginamit ang letrozole sa panahon ng pagbubuntis.

Dahil sa impormasyon tungkol sa muling paggana ng ovarian function na may letrozole, kahit na sa mga pasyente na may itinatag na postmenopause sa oras ng pagsisimula ng paggamot, dapat, kung kinakailangan, payuhan ng doktor ang pasyente sa maaasahang pagpipigil sa pagbubuntis.

Pagbubuntis.

Isinasaalang-alang ang karanasan ng paggamit ng gamot, na nagpapakita ng mga indibidwal na sitwasyon na may hitsura ng mga congenital anomalya (panlabas na genitalia ng isang intermediate na hugis, pati na rin ang pagsasanib ng mga labi), masasabi na ang gamot ay maaaring humantong sa mga congenital disorder kung ibibigay sa panahon ng pagbubuntis. Ang mga pagsusuri sa hayop ay nagpakita ng reproductive toxicity nito. Samakatuwid, ang gamot ay hindi inireseta sa mga buntis na kababaihan.

Panahon ng pagpapasuso.

Walang impormasyon kung ang letrozole kasama ang mga metabolic na sangkap nito ay maaaring mailabas sa gatas ng suso, kaya ang isang panganib sa bata ay hindi maaaring ibukod. Kaugnay nito, hindi ginagamit ang Letromar sa panahon ng pagpapasuso.

Contraindications

Pangunahing contraindications:

• matinding sensitivity sa aktibong sangkap o iba pang elemento ng gamot;
• endocrine status na tumutugma sa premenopausal period;
• mga pasyente ng edad ng panganganak.

Mga side effect Letromara

Kasama sa mga side effect ang:

• Mga pagsalakay at impeksyon: mga sugat sa ihi;
• mga tumor, malignant o benign, pati na rin sa hindi kilalang uri (kabilang ang mga polyp at cyst): pananakit sa lugar ng tumor1;
• mga problema sa paggana ng dugo at lymph: leukopenia;
• mga karamdaman sa immune: mga reaksyon ng anaphylactic;
• mga karamdaman ng nutritional regime at metabolic process: anorexia, hypercholesterolemia at nadagdagan na gana;
• mga problema sa kalusugan ng isip: pagkabalisa (nararamdaman din ang nerbiyos), depresyon at pagkamayamutin;
• mga pagpapakita na nauugnay sa NS: antok, stroke, pananakit ng ulo, pagkawala ng memorya at mga karamdaman sa panlasa, pati na rin ang pagkahilo, hindi pagkakatulog, dysesthesia (kabilang ang hypoesthesia na may paresthesia) at carpal tunnel syndrome;
• kapansanan sa paningin: pangangati sa lugar ng mata, mga katarata at malabong paningin;
• mga karamdaman sa puso: tachycardia, palpitations1 at mga kaso ng myocardial ischemia (kabilang ang paglala ng angina o pag-unlad nito, ischemia at myocardial infarction, pati na rin ang angina na nangangailangan ng operasyon);
• mga sugat sa vascular system: pulmonary embolism, hot flashes, thrombophlebitis (nakakaapekto rin sa malalim at mababaw na mga ugat), tumaas na presyon ng dugo, cerebrovascular infarction at trombosis sa mga arterya;
• mga problema ng thoracic, respiratory at mediastinal na kalikasan: ubo o dyspnea;
• gastrointestinal dysfunction: pananakit sa bahagi ng tiyan, xerostomia, pagduduwal, paninigas ng dumi, stomatitis1, pagsusuka, pagtatae at dyspepsia1;
• mga karamdaman ng hepatobiliary function: hepatitis at nadagdagan ang antas ng enzyme sa atay;
• mga sugat ng subcutaneous tissue at epidermis: pangangati, alopecia, TEN, hyperhidrosis, urticaria, epidermal dryness, pantal (maculopapular din, erythematous, vesicular at psoriatic), Quincke's edema at erythema multiforme;
• mga problema sa paggana ng mga connective tissue at musculoskeletal structure: osteoporosis, pananakit ng kalamnan, arthritis o arthralgia, mga bali ng buto o pananakit sa bahagi ng buto1 at stenosing ligamentitis;
• Dysfunction ng bato at ihi: nadagdagan ang dalas ng pag-ihi;
• mga sintomas na nauugnay sa mga glandula ng mammary at aktibidad ng reproduktibo: paglabas ng vaginal o pagdurugo at pagkatuyo ng vaginal, pati na rin ang pananakit sa mga glandula ng mammary;
• systemic disorder: peripheral o generalized edema, pagkauhaw, pagtaas ng pagkapagod (kabilang dito ang malaise at asthenia), pagkatuyo sa mauhog lamad at pagtaas ng temperatura;
• resulta ng pagsubok: pagtaas o pagbaba ng timbang.

1eksklusibo sa kaso ng therapy ng mga metastatic lesyon.

Labis na labis na dosis

Mayroong nakahiwalay na data sa pagbuo ng pagkalason sa Letromara.

Walang tiyak na regimen ng paggamot para sa labis na dosis. Ang mga nagpapakilala at pansuportang hakbang ay isinasagawa.

Mga pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot

Ang metabolismo ng gamot ay bahagyang pinapamagitan ng CYP2A6 at CYP3A4. Samakatuwid, ang kabuuang paglabas ng letrozole ay maaaring maapektuhan ng mga gamot na may epekto sa mga enzyme sa itaas. Tila, ang metabolismo ng letrozole ay may mababang pagkakaugnay para sa CYP3A4, dahil ang enzyme na ito ay hindi puspos sa mga halaga na 150 beses na mas mataas kaysa sa antas ng letrozole na sinusunod sa plasma ng dugo sa matatag na estado sa kaso ng isang tipikal na klinikal na larawan.

Ang Tamoxifen, pati na rin ang iba pang mga antiestrogenic na sangkap o gamot na naglalaman ng estrogen, ay may kakayahang neutralisahin ang therapeutic activity ng letrozole. Kasabay nito, naitatag na kapag pinagsama ang gamot sa tamoxifen, ang mga indeks ng plasma ng dating ay makabuluhang nabawasan. Kinakailangang tanggihan ang paggamit ng letrozole kasama ng tamoxifen, estrogens o iba pang estrogen antagonist.

Mga gamot na maaaring magpapataas ng antas ng serum letrozole.

Ang mga ahente na pumipigil sa pagkilos ng CYP3A4 na may CYP2A6 ay maaaring magpahina sa metabolismo ng letrozole, na nagpapataas ng mga halaga ng plasma nito. Ang pangangasiwa kasama ng mga gamot na malakas na pumipigil sa nasabing mga enzyme (kabilang sa mga sangkap na malakas na pumipigil sa CYP3A4 ay ang itraconazole at ritonavir na may ketoconazole, telithromycin, voriconazole at clarithromycin; kabilang sa mga elementong kumikilos sa CYP2A6 ay ang methoxsalen) ay maaaring magpapataas ng exposure ng Letromar. Para sa kadahilanang ito, ang mga babaeng gumagamit ng mga gamot na ito ay dapat gumamit ng mga ito nang may matinding pag-iingat.

Mga gamot na maaaring magpababa ng mga antas ng serum letrozole.

Ang mga sangkap na nag-uudyok sa epekto ng CYP3A4 ay maaaring mapahusay ang mga metabolic na proseso ng mga gamot, na humahantong sa pagbaba sa antas ng plasma ng letrozole. Ang sabay-sabay na paggamit sa mga gamot na nagpapasigla sa pagkilos ng CYP3A4 (kabilang ang carbamazepine na may phenytoin, phenobarbital at St. John's wort) ay maaaring magdulot ng pagbawas sa pagkakalantad ng letrozole. Para sa kadahilanang ito, ang mga taong gumagamit ng malakas na inducers ng CYP3A4 component ay dapat na maging maingat kapag pinagsama ang mga ito sa Letromara. Walang data kung aling mga gamot ang nag-uudyok sa aktibidad ng CYP2A6.

Ang paggamit ng 2.5 mg ng gamot kasama ang tamoxifen (20 mg isang beses sa isang araw) ay nagdulot ng isang average na pagbaba sa antas ng plasma letrozole ng 38%.

Ang klinikal na data mula sa mga pagsubok ng pangalawang linya ng paggamot para sa breast carcinoma ay nagpapahiwatig na ang mga epekto ng gamot ng letrozole at ang saklaw ng mga salungat na kaganapan ay hindi nadagdagan kapag ang gamot ay ginamit kaagad pagkatapos ng tamoxifen. Ang mekanismo ng pakikipag-ugnayan na ito ay hindi pa natutukoy.

Mga sangkap na ang mga antas ng systemic at serum ay maaaring mabago ng pagkakalantad ng letrozole.

Sa vitro, pinipigilan ng gamot ang hemoprotein P 450 isoenzymes - mga elemento ng CYP2A6, pati na rin ang CYP2C19 (katamtaman), ngunit ang klinikal na kahalagahan ng naturang reaksyon ay hindi alam. Kinakailangan na pagsamahin ang gamot nang maingat sa mga sangkap na ang paglabas ay nakasalalay sa aktibidad ng CYP2C19, na mayroon ding isang makitid na hanay ng gamot (kabilang ang clopidogrel at phenytoin).

Mga kondisyon ng imbakan

Ang Letromara ay dapat na nakaimbak sa isang lugar na hindi maaabot ng maliliit na bata. Ang mga halaga ng temperatura ay nasa loob ng markang 25°C.

Shelf life

Maaaring gamitin ang Letromara sa loob ng 4 na taon mula sa petsa ng pagbebenta ng therapeutic substance.

Mga analogue

Ang mga analogue ng gamot ay Letero, Femara na may Araletom, Letrozole na may Lesroy, Letrotera na may Etrusil at Letoraip.