Natuklasan ng mga siyentipiko ang isang mahalagang bagong sanhi ng nagpapaalab na sakit sa bituka

Natukoy ng mga siyentipiko mula sa Francis Crick Institute sa London ang isang genetic na mekanismo na pinagbabatayan ng pagbuo ng inflammatory bowel disease (IBD) at iba pang autoimmune o inflammatory na kondisyon, at natukoy ang mga umiiral na gamot na maaaring mag-target sa landas na ito.

Ang mga nakaraang genome-wide association studies ng IBD at ilang iba pang mga nagpapaalab at autoimmune na sakit ay nakilala ang mga variant sa isang partikular na rehiyon ng genome na nauugnay sa mga kundisyong ito. Ang kanilang papel sa mga sakit na ito ay hindi malinaw dahil ang bahaging ito ng genome ay isang "gene desert," na naglalaman ng noncoding stretches ng DNA. Doon, natagpuan nila ang isang kahabaan ng DNA na nagpapataas ng dami ng mga protina na ginawa ng mga kalapit na gene; ang enhancer na ito ay isinalin lamang sa mga macrophage, mga immune cell na may mahalagang function sa IBD.

Sa esensya, pinalaki nito ang aktibidad ng isang gene na tinatawag na ETS2, isang gene na medyo malayo sa kahabaan ng DNA na nalaman ng mga siyentipiko na kinakailangan para sa halos lahat ng mga nagpapaalab na function ng macrophage, kabilang ang ilan na direktang nag-aambag sa pagkasira ng tissue sa IBD. Ang pagtaas ng aktibidad ng ETS2 sa mga macrophage ay nagmukhang mga nagpapaalab na selula sa mga pasyente ng IBD.

Ang mga resulta ay nai-publish sa journal Kalikasan.

Walang mga gamot na direktang humaharang sa ETS2, ngunit natuklasan ng mga mananaliksik na ang MEK inhibitors - mga gamot na maaaring magamit upang gamutin ang kanser - ay naka-target sa iba pang mga bahagi ng pathway at nabawasan ang pamamaga sa mga macrophage at bituka na mga sample mula sa mga pasyente ng IBD.

Ang pagtuklas na ito ay maaaring makatulong sa pagtukoy ng mga gamot at mga target para sa paggamot ng IBD, na dating mahirap.

Paano gumagana ang IBD sa immune system? Ang inflammatory bowel disease (IBD), na kinabibilangan ng ulcerative colitis at Crohn's disease, ay nagdudulot ng pamamaga sa digestive tract, na humahantong sa iba't ibang sintomas, kabilang ang pananakit, pagtatae, at, hindi gaanong karaniwan, paninigas ng dumi, pagbaba ng timbang, at mga problema sa pagsipsip ng mga sustansya. Tinatayang 6 na milyong tao sa buong mundo ang may IBD, at humigit-kumulang 3 milyong tao sa Estados Unidos ang may kondisyon, ayon sa Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ang pinagbabatayan na dahilan ay hindi natukoy, ngunit ang kamakailang pananaliksik ay nagmumungkahi ng isang link sa pagitan ng genetika, diyeta, at gut microbiota na maaaring humantong sa pag-unlad ng IBD.

Mga 10% lamang ng mga gamot para sa mga nagpapaalab o autoimmune na sakit na ito na pumapasok sa klinikal na pag-unlad ang ganap na naaprubahan para sa paggamot, na sinasabi ng mga mananaliksik sa likod ng papel na nagpapakita ng kakulangan ng pag-unawa sa kung paano gumagana ang mga sakit na ito. Nag-udyok ito sa kanilang pananaliksik upang tingnan kung paano maaaring mag-ambag ang mga genetic pathway sa pag-unlad ng mga sakit na ito.

Sinabi ni Ruslan Medzhitov, PhD, propesor ng immunobiology sa Yale School of Medicine, sa Medical News Today na ang mga natuklasan ng mga mananaliksik ay kumakatawan sa isang napakahalagang hakbang pasulong sa pagtukoy at pag-target ng mga variant ng genetic na maaaring magdulot ng IBD at iba pang mga medikal na problema.

"Ang mga pag-aaral na naghahanap ng mga genetic na asosasyon na may isang partikular na sakit ay kadalasang nakakahanap ng mga signal (genomic na variant) na hindi tumutugma sa anumang partikular na mga gene. Ginagawa nitong napakahirap na malaman kung paano nakakaapekto ang mga variant na ito sa pag-unlad ng sakit. Sa kasong ito, ang ganitong genetic variant ay nauugnay sa isang lugar ng genome kung saan ang isang mahabang kahabaan ng DNA ay walang mga gene (ang tinatawag na "gene desert").

"Sa pag-aaral na ito, natuklasan ng mga siyentipiko na ang genetic variant na ito, na kilala na nauugnay sa mas mataas na panganib ng inflammatory bowel disease (IBD), ay nakaapekto sa isang rehiyon ng DNA na kumokontrol sa pagpapahayag ng isang gene (tinatawag na ETS2) na matatagpuan malayo sa variant. Ito ang unang mahalagang pagtuklas - nag-uugnay ng isang "anonymous" na mutation sa isang partikular na gene. Pangalawa, ipinakita nila na ang kanilang mga macrophage na nagpapalabas ng ETS ay nagpapaliwanag kung paano ito nag-promote ng inflammatory expression ng ETS2. nag-aambag sa pag-unlad ng IBD." - Ruslan Medzhitov, PhD

Si Şebnem Ünlüisler, isang genetic engineer sa London Institute of Regeneration, ay nagsabi sa Medical News Today na habang ang pag-aaral ay isang hakbang pasulong sa pag-unawa kung paano gumagana ang mga nagpapaalab o autoimmune na sakit, ang mas malalaking pagsubok ng mga natuklasan ay kinakailangan.

"Ang pag-aaral ay nagha-highlight ng isang makabuluhang papel para sa ETS2 gene sa pamamagitan ng pamamaga sa macrophage, lalo na sa konteksto ng nagpapaalab na sakit sa bituka (IBD). Sa pamamagitan ng pagtukoy ng isang partikular na enhancer sa disyerto ng gene na kumokontrol sa ETS2, ang pag-aaral ay nagbibigay ng isang mas malalim na pag-unawa kung paano maaaring mag-ambag ang mga pagkakaiba-iba ng genetic sa mga talamak na kondisyon ng pamamaga, "sabi ni Junluishler.

"Ang isang potensyal na disbentaha ay ang mga eksperimento ng pag-aaral ay kadalasang isinasagawa sa mga kinokontrol na kondisyon ng laboratoryo, na maaaring hindi ganap na ginagaya ang kumplikadong kapaligiran ng isang buhay na organismo. Ang mas magkakaibang at mas malalaking sample ay maaaring makatulong na kumpirmahin ang mga natuklasan," dagdag niya.

Maaari bang mabawasan ang IBD sa mga umiiral na gamot? "Ang IBD ay isang kumplikadong sakit kung saan maraming mga gene ang nag-aambag sa iba't ibang paraan. Ang partikular na landas na ito ay maaaring may kaugnayan para sa isang subset ng mga pasyente ng IBD," sabi ni Medzhitov. "Ngunit ang mas malawak na implikasyon ay ang mga diskarte na ginamit dito ay maaaring naaangkop sa iba pang mga kaso kung saan ang mga genetic variant ay may hindi kilalang mekanismong kaugnayan sa sakit (at hindi lamang IBD)."

Sinabi ni Junluishler na sa mas malawak na aplikasyon ng mga natuklasan ng mga mananaliksik, ang kakayahang labanan ang mga sakit na autoimmune ay maaaring tumaas nang malaki. Gayunpaman, binalaan niya na ang maselan na katangian ng naturang mga sakit at ang kanilang mga landas sa katawan ay maaaring gawing mas mahirap ang paggamot.

"Kung ang mga natuklasang ito ay napatunayang malawak na naaangkop, maaari silang humantong sa mga bagong therapies na nagta-target sa ETS2, na potensyal na mabawasan ang pamamaga nang mas epektibo at may mas kaunting mga epekto kaysa sa kasalukuyang mga paggamot. Gayunpaman, ang pag-target sa ETS2 ay maaaring maging mahirap at nangangailangan ng maingat na disenyo upang maiwasan ang mga hindi sinasadyang epekto sa iba pang mga function sa katawan, "sabi niya.