Ang X chromosome activation ay maaaring mag-alok ng pag-asa para sa mga batang babae na may Rett syndrome

Nakabuo ang mga siyentipiko ng gene therapy na maaaring gamutin ang Rett syndrome sa pamamagitan ng pag-activate ng silent gene.

Ang isang pangkat ng mga mananaliksik na pinamumunuan ni Sanchita Bhatnagar ng UC Davis Health ay bumuo ng isang promising gene therapy na maaaring gumamot sa Rett syndrome. Ang therapy ay naglalayong muling buhayin ang malusog ngunit tahimik na mga gene na responsable para sa pambihirang sakit, pati na rin ang potensyal na iba pang mga sakit na nauugnay sa X tulad ng fragile X syndrome.

Ang mga resulta ng pag-aaral ay inilathala sa journal Nature Communications.

Ano ang Rett syndrome?

Ang Rett syndrome ay isang genetic disorder na kadalasang nakakaapekto sa mga babae. Ito ay sanhi ng isang may sira na gene na tinatawag na MECP2, na matatagpuan sa X chromosome. Ang gene na ito ay naglalaman ng mga tagubilin para sa paggawa ng MeCP2 na protina.

Ang mga batang babae na may Rett syndrome ay maaaring mayroong masyadong maliit sa protina na ito o hindi ito gumagana ng maayos. Ang kakulangan sa protina ay nagdudulot ng iba't ibang sintomas, kabilang ang pagkawala ng pagsasalita, kapansanan sa paggalaw ng kamay, kahirapan sa paghinga, at mga seizure.

Mga tahimik na gene

Ang mga babae ay may dalawang X chromosome (XX). Sa bawat cell, ang isa sa kanila ay random na hindi aktibo, isang proseso na tinatawag na X chromosome inactivation (XCI). Sa mga batang babae na may Rett syndrome, ang X chromosome na hindi aktibo ay maaaring ang may malusog na kopya ng MECP2.

"Ang aming pag-aaral ay naglalayong i-reactivate ang tahimik na X chromosome na naglalaman ng malusog na gene. Ipinakita namin na ang reactivation ay posible at maaaring baligtarin ang mga sintomas ng sakit," paliwanag ni Bhatnagar, ang senior author ng papel.

Si Sanchita Bhatnagar ay isang assistant professor sa Department of Medical Microbiology and Immunology sa UC Davis, direktor ng Bhatnagar Laboratory, at isang investigator sa UC Davis Cancer Center at MIND Institute.

Mga molekula ng espongha laban sa microRNA

Sa bagong pag-aaral, ang koponan ay nagsagawa ng isang genome-wide screen upang makilala ang mga maliliit na RNA (microRNAs) na kasangkot sa X-chromosome inactivation at X-linked gene silencing. Natagpuan nila na ang miR-106a ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa X-chromosome at MECP2 gene silencing.

Sinubukan ng mga siyentipiko ang ideya ng pagharang sa miR-106a upang pahinain ang epekto nito at "gisingin" ang tahimik na malusog na gene. Upang gawin ito, gumamit sila ng babaeng mouse model na may Rett syndrome at isang gene therapy vector na binuo ni Propesor Katherine Mayer mula sa Nationwide Children's Hospital. Ang vector na ito ay naghatid ng isang espesyal na molekula ng DNA na kumilos bilang isang "espongha", na umaakit ng miR-106a. Binawasan nito ang pagkakaroon ng miR-106a sa X chromosome, na lumilikha ng therapeutic window para sa gene activation at MeCP2 production.

Mga kahanga-hangang resulta

Ang mga resulta ay kahanga-hanga: ang ginagamot na mga daga ay nabuhay nang mas mahaba, gumagalaw nang mas mahusay, at nagpakita ng mas mataas na mga kakayahan sa pag-iisip kumpara sa hindi ginagamot na mga daga. Nagkaroon din ng makabuluhang pagpapabuti sa mga sakit sa paghinga sa ginagamot na mga daga.

"Ang may sakit na selula mismo ay naglalaman ng lunas para sa kondisyon nito. Tinutulungan lamang ito ng aming teknolohiya na 'matandaan' ang kakayahan nitong palitan ang may sira na gene ng gumagana," paliwanag ni Bhatnagar. "Kahit isang maliit na halaga ng expression ng gene (pag-activate) ay nagdudulot ng therapeutic effect."

Mahalaga, ang modelo ng mouse ng Rett syndrome ay pinahintulutan ang paggamot.

"Ang aming diskarte sa gene therapy sa pagpapatahimik sa hindi aktibo na X chromosome ay nagpakita ng mga dramatikong pagpapabuti sa isang hanay ng mga sintomas sa Rett syndrome," sabi ni Bhatnagar. "Ang mga babaeng may sindrom ay may limitadong kakayahan sa motor at komunikasyon. Mayroon silang sleep apnea at mga seizure. Kung matutulungan natin silang magsalita kapag sila ay nagugutom o maglakad upang uminom ng isang basong tubig, iyon ay maaaring magbago ng kanilang buhay. Paano kung maaari nating maiwasan o kahit man lang mabawasan ang mga seizure at huminto sa paghinga?"

Ang Rett syndrome ay nananatiling walang lunas. Gayunpaman, para sa mga pamilyang apektado ng kondisyon, ang pagtuklas ay nag-aalok ng pag-asa na ang isang lunas ay maaaring maging isang katotohanan sa hinaharap. Ang diskarte ay maaari ding maging epektibo para sa iba pang mga sakit na dulot ng X-linked genes.

Bago lumipat sa mga klinikal na pagsubok, kakailanganin ng mga siyentipiko na magsagawa ng mga karagdagang pag-aaral sa kaligtasan upang tumpak na matukoy ang pagiging epektibo ng therapy at ang dosis nito.