Leflutab

Ang Leflutab ay isang gamot na may immunosuppressive therapeutic activity. Ito ay kabilang sa pangkat ng mga pangunahing antirheumatic substance.

Pinipigilan ng gamot ang mga proseso ng paglaganap ng cell, kinokontrol ang immune function, at bilang karagdagan, pinipigilan ang mga reaksyon ng immune at may anti-inflammatory effect. [ 1 ]

Ang bahaging leflunomide ay epektibo sa arthritis at iba pang mga autoimmune pathologies, at gayundin sa mga organ transplant – kadalasan kapag ginagamit sa yugto ng sensitization. [ 2 ]

Mga pahiwatig Leflutab

Ginagamit ito bilang isang pangunahing elemento (upang mabawasan ang intensity ng mga pagpapakita ng sakit at maantala ang mga proseso ng pinsala sa istraktura ng mga joints) sa paggamot ng aktibong yugto ng rheumatoid o psoriatic arthritis.

Paglabas ng form

Ang therapeutic substance ay inilabas sa anyo ng tablet - 30 o 90 piraso (volume 10 mg) sa loob ng isang lalagyan o 15, 30 o 90 piraso (volume 20 mg) sa loob ng isang lalagyan.

Pharmacodynamics

Ang Leflunomide ay may mas mabisang epekto sa mga sakit na autoimmune kapag ginamit sa maagang yugto ng sugat. Sa vivo, ang sangkap ay halos ganap at mabilis na na-metabolize upang bumuo ng A771726, na may in vitro effect at nagsasagawa ng therapeutic activity.

Ang Element A771726, na siyang aktibong metabolic component ng leflunomide, ay pumipigil sa pagkilos ng enzyme dehydroorotate dehydrogenase at may mga antiproliferative na katangian. [ 3 ]

Pharmacokinetics

Ang Leflunomide ay mabilis na nabago sa aktibong produkto ng pagkasira na A771726 sa panahon ng mga proseso ng presystemic metabolism (pagbubukas ng singsing) sa loob ng dingding ng atay at bituka.

Ang data ng paglabas na nakuha mula sa mga pagsusuri gamit ang 14C na may label na leflunomide ay nagpakita na mas mababa sa 82-95% ng gamot ang nasisipsip. Ang oras na kailangan para makuha ang plasma Cmax ng A771726 ay variable; ang mga halagang ito ay maaaring maobserbahan sa hanay ng 1-24 na oras mula sa oras ng pangangasiwa ng unang bahagi ng gamot.

Ang leflunomide ay maaaring inumin kasama ng pagkain, dahil ang rate ng pagsipsip ay hindi naiiba sa kapag kinuha sa isang walang laman na tiyan. Dahil sa mahabang kalahating buhay ng A771726 (humigit-kumulang 14 na araw), sa mga klinikal na pagsubok, ang isang saturation na dosis na 0.1 g ay ginamit sa loob ng 3 araw upang mabilis na makakuha ng yugto ng talampas para sa A771726. Napag-alaman na ang tagal ng yugto ng talampas sa mga halaga ng gamot sa plasma nang hindi gumagamit ng dosis ng saturation ay maaaring humigit-kumulang 2 buwan.

Sa paulit-ulit na pag-aaral ng dosis sa mga taong may rheumatoid arthritis, ang mga pharmacokinetics ng A771726 ay linear sa 5-25 mg na hanay ng dosis. Sa mga pag-aaral na ito, ang klinikal na epekto ay malapit na nauugnay sa mga antas ng plasma A771726 at ang pang-araw-araw na dosis ng leflunomide. Kasunod ng 20 mg araw-araw na dosis, ang average na plasma A771726 plateau ay 35 μg/mL. Sa talampas, ang mga naipon na antas ng plasma ay humigit-kumulang 33-35 beses na mas mataas kaysa sa mga sumusunod sa isang solong dosis.

Sa plasma ng dugo ng tao, ang A771726 ay sumasailalim sa malawak na synthesis ng protina (na may albumin). Ang unsynthesized na bahagi ng elementong A771726 ay humigit-kumulang 0.62%. Ang synthesis ng A771726 ay linear sa lahat ng therapeutic doses. Ang medyo nabawasan at mas maraming variable na synthesis ng A771726 ay naobserbahan sa plasma ng mga indibidwal na may rheumatoid arthritis o talamak na pagkabigo sa bato.

Ang malawak na synthesis ng protina ng A771726 ay maaaring magdulot ng paglilipat ng iba pang mga gamot na may mataas na antas ng pagbubuklod ng protina. Ang mga pagsubok sa pakikipag-ugnayan ng in vitro protein synthesis gamit ang warfarin sa mga parameter na may kaugnayan sa klinika ay hindi nagpahayag ng anumang pakikipag-ugnayan. Ipinakita nito na hindi maaaring palitan ng diclofenac na may ibuprofen ang A771726, kahit na ang libreng bahagi ng bahagi ng A771726 ay tumataas ng dalawang beses/tatlong beses kapag gumagamit ng tolbutamide. Ang Element A771726 ay pinalitan ang diclofenac ng ibuprofen at tolbutamide, ngunit ang mga halaga ng mga libreng fraction ng mga gamot na ito ay tumaas lamang ng 10-50%. Walang impormasyon na ang gayong epekto ay may klinikal na kahalagahan. Dahil sa binibigkas na synthesis ng protina ng A771726, ang mga halaga ng maliwanag na dami ng pamamahagi nito ay medyo mababa (humigit-kumulang 11 L). Walang makabuluhang pagsipsip ng gamot sa pamamagitan ng mga pulang selula ng dugo ang nabanggit.

Ang Leflunomide ay sumasailalim sa metabolismo sa pagbuo ng pangunahin (A771726) at maraming pangalawang, kabilang ang TFMA, mga elemento ng metabolic. Ang pagbabagong-anyo ng gamot sa A771726 at ang mga kasunod na proseso ng metabolismo ng A771726 ay hindi nangyayari sa tulong ng isang enzyme, ngunit natanto sa loob ng cytosolic at microsomal fractions ng mga cell.

Ang mga pag-aaral sa pakikipag-ugnayan sa cimetidine (na hindi partikular na pumipigil sa pagkilos ng hemoprotein P450) at rifampin (na hindi partikular na nag-uudyok sa hemoprotein P450) ay nagpakita na ang CYP enzymes ay hindi gaanong kasangkot sa metabolismo ng leflunomide sa vivo.

Ang A771726 ay excreted sa mababang rate na may maliwanag na clearance rate na humigit-kumulang 31 ml/oras. Ang kalahating buhay ay humigit-kumulang 14 na araw.

Kapag gumagamit ng may label na dosis ng leflunomide, ang paglabas ng radioactive na label ay naganap sa pantay na bahagi sa pamamagitan ng ihi at dumi (marahil sa paglabas sa pamamagitan ng apdo). Sa dumi at ihi, ang A771726 ay natukoy pagkatapos ng 36 na araw pagkatapos ng isang solong paggamit ng gamot. Sa ihi, ang mga pangunahing elemento ng metabolic ay glucuronides, leflunomide derivatives (pangunahin sa mga sample ng unang 24 na oras), at oxanilic acid (derivative A771726). Sa mga feces, ang A771726 ay pangunahing nabanggit.

Kapag ang activated carbon o cholestyramine suspension ay ginamit nang pasalita, ang excretion rate at rate ng A771726 ay makabuluhang nadagdagan, at ang mga halaga ng plasma nito ay nabawasan. Ito ay pinaniniwalaan na ang ganitong epekto ay bubuo dahil sa dialysis sa loob ng gastrointestinal tract o pagkagambala ng paggamit sa loob ng atay at maliit na bituka.

Dosing at pangangasiwa

Ang therapy ay dapat isagawa sa ilalim ng pangangasiwa ng isang manggagamot.

Ang paggamot ay nagsisimula sa oral administration ng isang shock dosis na 0.1 g. Kinukuha ito isang beses sa isang araw sa loob ng 3 araw. Ang dosis ng pagpapanatili sa kaso ng rheumatoid arthritis ay 10-20 mg (isang beses sa isang araw), at sa kaso ng psoriatic arthritis - 20 mg (isang beses sa isang araw).

Ang pag-unlad ng therapeutic effect ay madalas na nabanggit pagkatapos ng 1-1.5 na buwan, at ang pagtaas nito ay nagpapatuloy hanggang sa 4-6 na buwan.

• Aplikasyon para sa mga bata

Ang Leflutab ay hindi ginagamit sa mga indibidwal na wala pang 18 taong gulang - walang impormasyon tungkol sa kaligtasan at therapeutic efficacy ng gamot sa juvenile rheumatoid arthritis.

Gamitin Leflutab sa panahon ng pagbubuntis

Ang paggamit ng gamot sa panahon ng pagpapasuso o pagbubuntis ay ipinagbabawal. Ang posibilidad ng pagbubuntis ay dapat na hindi kasama bago simulan ang therapy.

Ang mga lalaking gumagamit ng gamot ay dapat bigyan ng babala tungkol sa fetotoxic effect ng gamot at ang pangangailangang gumamit ng contraception.

Contraindications

Kabilang sa mga contraindications:

• matinding hypersensitivity sa leflunomide o karagdagang mga bahagi ng gamot;
• malubhang uri ng immunodeficiency (halimbawa, AIDS);
• dysfunction ng atay;
• makabuluhang mga karamdaman ng mga proseso ng hematopoietic sa loob ng bone marrow, malubhang leukopenia o thrombocytopenia at anemia na nauugnay sa iba pang mga kadahilanan (hindi kasama ang rheumatoid arthritis);
• matinding infestation na hindi makontrol;
• malubhang yugto ng hypoproteinemia (halimbawa, sa panahon ng nephrotic syndrome);
• katamtaman hanggang malubhang pinsala sa bato (dahil sa limitadong klinikal na karanasan sa paggamit sa mga naturang karamdaman);
• kababaihan ng reproductive age na hindi gumagamit ng contraceptives.

Mga side effect Leflutab

Pangunahing epekto:

• Gastrointestinal disorder: pagduduwal, sakit na nakakaapekto sa oral mucosa (ulser sa mga labi, aphthous stomatitis), maluwag na dumi, sakit sa peritoneum at pagkawala ng gana, pati na rin hepatitis, cholestasis na may paninilaw ng balat, pancreatitis at malubhang yugto ng mga sakit sa atay (kakulangan o aktibong yugto ng nekrosis);
• mga problema sa mga proseso ng hematopoietic: leukopenia o thrombocytopenia, agranulocytosis, anemia at eosinophilia;
• Dysfunction ng CVS: malubha o katamtamang pagtaas ng presyon ng dugo at vasculitis;
• mga pagbabago sa mga proseso ng metabolic: hypokalemia, asthenia at pagbaba ng timbang;
• mga problema sa aktibidad ng paghinga: mga interstitial na proseso (kabilang ang pneumonia);
• neurological disorder: pagkahilo, panlasa disorder, paresthesia, asthenia, polyneuropathy, pagkabalisa at pananakit ng ulo;
• epidermal lesyon: matinding alopecia, epidermal dryness, eksema, allergy at erythema multiforme;
• mga karamdaman na nauugnay sa paggana ng musculoskeletal system: pamamaga o pagkalagot ng mga tendon;
• mga impeksyon: malalang uri ng impeksyon (oportunistikong uri din) at sepsis.

Labis na labis na dosis

Sa kaso ng pagkalason, ang sakit sa lugar ng tiyan, leukopenia, pagtatae, anemia at isang pagtaas sa mga pagsusuri sa intrahepatic ay bubuo.

Ang gamot ay itinigil, at ang mga sorbents na may cholestyramine ay ginagamit.

Mga pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot

Ang kalubhaan ng mga side effect ay maaaring potentiated sa pamamagitan ng kamakailan o magkakasabay na paggamit ng hematotoxic o hepatotoxic na mga sangkap, at gayundin sa kaso ng pangangasiwa ng mga gamot pagkatapos ng pangangasiwa ng leflunomide, kapag ang oras na kinakailangan para sa kumpletong pag-aalis nito ay hindi isinasaalang-alang. Para sa kadahilanang ito, ang mga enzyme ng atay at mga halaga ng hematological ay dapat na malapit na subaybayan sa paunang yugto pagkatapos ng paglipat.

Mga proseso ng pagbabakuna.

Ang pagbabakuna na may mga live na bakuna ay hindi dapat isagawa. Kung ang naturang pamamaraan ay binalak pagkatapos ng paghinto ng gamot, ang mahabang kalahating buhay ng leflunomide ay dapat isaalang-alang.

Warfarin at iba pang hindi direktang coagulants.

Mayroong impormasyon tungkol sa pagtaas ng mga halaga ng PT kapag ang gamot ay ginamit kasama ng warfarin. Ang pakikipag-ugnayan ng mga parameter ng pharmacokinetic na may warfarin ay nabanggit sa klinikal na pagsubok gamit ang A771726. Dahil dito, kapag gumagamit ng isang kumbinasyon sa warfarin o isa pang coumarin anticoagulant, kinakailangan na maingat na subaybayan ang mga halaga ng MHB.

GCS o NSAIDs.

Sa mga kaso kung saan ang pasyente ay gumagamit na ng GCS o NSAIDs, ang kanilang paggamit ay maaaring pahabain pagkatapos ng pagsisimula ng Leflutab.

Mga pakikipag-ugnayan sa iba pang mga produktong panggamot sa leflunomide.

Naka-activate na carbon suspension o cholestyramine.

Ang mga indibidwal na gumagamit ng leflunomide ay hindi dapat kumuha ng mga sangkap sa itaas dahil sila ay nagdudulot ng malaki at napakabilis na pagbaba sa mga antas ng plasma ng A771726. Ang epektong ito ay naisip na mangyari dahil sa pagkagambala ng mga proseso ng paggamit ng elemento sa atay at maliit na bituka o dialysis ng A771726 sa loob ng gastrointestinal tract.

Mga ahente na nag-udyok o pumipigil sa aktibidad ng hemoprotein P450.

Ang mga hiwalay na in vitro na pagsusuri gamit ang intrahepatic microsome ay nagpakita na ang hemoprotein P450 (CYP) 1A2, pati na rin ang 2C19 at 3A4, ay kasangkot sa mga metabolic na proseso ng leflunomide.

Kapag ang isang solong dosis ng gamot ay ibinibigay sa mga indibidwal na tumatanggap ng maraming dosis ng rifampicin (na hindi partikular na nag-uudyok sa pagkilos ng hemoprotein P450), ang mga halaga ng Cmax ng A771726 ay tumaas ng humigit-kumulang 40%, habang ang halaga ng AUC ay nanatiling halos hindi nagbabago. Ang mekanismo ng reaksyong ito ay hindi pa natutukoy.

Mga epekto ng leflunomide sa iba pang mga gamot.

Mga epekto na nauugnay sa repaglinide (isang CYP2C8 substrate).

Ang ibig sabihin ng mga halaga ng Cmax at AUC ng sangkap ay tumaas ng 1.7 at 2.4 beses na may paulit-ulit na dosis ng A771726. Iminumungkahi nito na ang elementong A771726 ay pumipigil sa CYP2C8 enzyme kapag kumikilos sa vivo. Kinakailangan na subaybayan ang kondisyon ng mga indibidwal na gumagamit ng mga gamot na ang mga metabolic na proseso ay natanto sa pakikilahok ng CYP2C8 (kabilang sa mga ito, bilang karagdagan sa repaglinide, pati na rin ang pioglitazone na may paclitaxel o rosiglitazone), dahil maaari silang magkaroon ng mas matinding epekto.

Ang epekto na ibinibigay sa caffeine (ay isang substrate ng elemento ng CYP1A2).

Kapag gumagamit ng paulit-ulit na dosis ng A771726, ang ibig sabihin ng Cmax at AUC ng sangkap ay bumaba ng 18% at 55%. Mula dito maaari itong tapusin na ang A771726 ay maaaring mahinang mag-udyok sa pagkilos ng CYP1A2 sa ilalim ng mga kondisyon ng vivo. Samakatuwid, ang mga sangkap na ang metabolismo ay nauugnay sa elemento ng CYP1A2 (kabilang ang alosetron na may duloxetine, tizanidine at theophylline) ay dapat gamitin nang may labis na pag-iingat - dahil ang kanilang pagiging epektibo ay maaaring humina.

Mga epekto sa mga substrate ng OATP element 3.

Ang isang pagtaas sa ibig sabihin ng mga halaga ng cefaclor - Cmax (sa pamamagitan ng 1.43 beses) at AUC (sa pamamagitan ng 1.54) ay na-obserbahan sa pagpapakilala ng paulit-ulit na dosis ng A771726. Iminumungkahi nito na ang elementong A771726 ay pumipigil sa aktibidad ng OATP 3 sa vivo. Dahil dito, kinakailangang gumamit ng Leflutab nang may matinding pag-iingat kasabay ng mga substrate ng sangkap na OATP 3 (bilang karagdagan sa cefaclor, kabilang dito ang ciprofloxacin, methotrexate na may benzylpenicillin, zidovudine na may indomethacin, cimetidine at ketoprofen, pati na rin ang furosemide).

Mga epektong nabubuo na may kaugnayan sa mga substrate ng breast carcinoma resistance protein BCRP o OATP component P1B1/B3.

Ang isang pagtaas sa average na mga halaga ng Cmax, pati na rin ang AUC ng rosuvastatin (sa pamamagitan ng 2.65 at 2.51 beses) ay naobserbahan sa paulit-ulit na pangangasiwa ng mga bahagi ng A771726. Gayunpaman, ang gayong pagtaas ay hindi nagdulot ng makabuluhang epekto sa aktibidad ng HMG-CoA reductase. Sa kaso ng pangangasiwa kasama ang gamot, ang pang-araw-araw na dosis ng rosuvastatin ay dapat na isang maximum na 10 mg.

Kinakailangan din ang pag-iingat kapag gumagamit ng iba pang mga ahente ng BCRP (kabilang ang sulfasalazine, doxorubicin na may methotrexate, daunorubicin, at topotecan) at mga substrate ng OATP, lalo na ang mga humahadlang sa HMG-CoA reductase (kabilang ang pravastatin na may rifampicin, simvastatin at repaglinide na may atorvastatin, at nateglinide). Ang mga pasyente ay dapat na subaybayan nang mabuti upang makita ang mga palatandaan ng labis na pagkakalantad sa mga nabanggit na gamot at bawasan ang kanilang dosis kung kinakailangan.

Mga epekto sa oral contraception (ethinyl estradiol 0.03 mg at levonorgestrel 0.15 mg).

Ang isang pagtaas sa average na mga halaga ng Cmax, pati na rin ang AUC, ay sinusunod para sa ethinyl estradiol (sa pamamagitan ng 1.58 at 1.54 beses) at levonorgestrel (sa pamamagitan ng 1.33 at 1.41 beses) na may paulit-ulit na paggamit ng elementong A771726. Bagama't walang nakitang negatibong epekto sa pagiging epektibo ng contraceptive, dapat isaalang-alang ang uri ng OC na ginamit.

Epekto na nauugnay sa warfarin.

Ang isang 25% na pagbaba sa mga peak na halaga ng INR ay naobserbahan kapag ang A771726 ay ginamit sa kumbinasyon ng warfarin (kumpara sa warfarin lamang). Samakatuwid, ang maingat na pagsubaybay sa mga antas ng INR ay kinakailangan sa mga kumbinasyong ito.

Mga kondisyon ng imbakan

Ang Leflutab ay dapat na nakaimbak na hindi maaabot ng maliliit na bata sa isang mahigpit na saradong lalagyan upang maiwasan ang pagpasok ng kahalumigmigan.

Shelf life

Maaaring gamitin ang Leflutab sa loob ng 30 buwan mula sa petsa ng paggawa ng therapeutic product.

Mga analogue

Ang analogue ng gamot ay ang gamot na Arava.