Ang Zika vaccine ay nagpapakita ng magagandang resulta sa mga pagsubok

Ang Npj Vaccines ay nag-publish ng mga resulta ng mga pagsubok bago ang unibersidad ng isang Zika virus (ZIKV) na kandidato sa bakuna na binuo sa isang virus-like particle (VLP) platform. Ang mga siyentipiko ay "nagtanim" ng domain III ng Zika envelope protein (EDIII) sa ibabaw ng isang nanoparticle mula sa Qβ bacteriophage capsid - ang rehiyon na gumagawa ng lubos na partikular na neutralizing antibodies at hindi gaanong nasasangkot sa mga cross-reaksyon sa iba pang flavivirus (at samakatuwid ay mas mababang panganib ng ADE, pagpapahusay ng antibody). Ang disenyong ito ay naging self-adjuvanted: walang karagdagang immune response enhancer ang kinakailangan. Sa dalawang dosis (na may booster pagkatapos ng 21 araw), ang bakuna ay nagdulot ng malakas na tugon ng Th1 at pag-neutralize ng mga antibodies sa mga daga, at sa mga hayop na madaling kapitan ng Zika (isang modelo na may depektong tugon sa interferon), napigilan nito ang pinsala sa utak at testicular pagkatapos ng impeksiyon.

Background ng pag-aaral

Ang Zika virus ay isang flavivirus na pangunahing ipinadala ng mga lamok na Aedes, ngunit pati na rin patayo (mula sa ina hanggang sa fetus), sekswal, at sa pamamagitan ng dugo. Karamihan sa mga nasa hustong gulang ay may banayad na impeksiyon, ngunit kapag nahawahan sa panahon ng pagbubuntis, ang virus ay maaaring makahawa sa inunan at nagkakaroon ng tisyu sa utak ng fetus, na nagiging sanhi ng congenital Zika syndrome (kabilang ang microcephaly at mga sugat sa mata). Natuklasan din ang virus sa semilya, na sumusuporta sa paghahatid ng sekswal at ginagawang kritikal ang pag-iwas para sa kalusugan ng reproduktibo.

Sa kabila ng matinding pag-unlad ng countermeasure kasunod ng epidemya noong 2015-2016, wala pa ring lisensyadong mga bakunang Zika. Mayroong ilang mga hadlang: ang pagbaba ng insidente ay nagpahirap sa pagsasagawa ng malakihang pag-aaral sa Phase III, ang pagpopondo at interes sa industriya ay nag-alinlangan, at ang biology ng mga kaugnay na flavivirus ay nagdaragdag ng panganib ng antibody-mediated enhancement (ADE) - kung saan ang cross-reactive, mahinang neutralizing antibodies (tulad ng mga nakikita pagkatapos ng dengue) ay maaaring magpapataas ng impeksiyon. Samakatuwid, pinahahalagahan ng mga kandidato ng bakuna ang mga disenyo na nagta-target ng mga epitope na neutralizing na partikular sa uri at pinapaliit ang mga cross-reaksyon.

Ang isa sa mga "makitid" na target na ito ay itinuturing na domain III ng envelope protein (EDIII): sa mga tao pagkatapos ng Zika, isang makabuluhang proporsyon ng malakas na neutralizing antibodies ang eksaktong nakadirekta dito, at ang EDIII mismo ay naglalaman ng isang receptor binding motif at "nagpapatong" nang mas kaunti sa dengue kumpara sa ibang mga rehiyon ng E protein. Samakatuwid, ang EDIII ay aktibong ginagamit sa mga disenyo ng protina, nanoparticle at vector na mga bakuna, umaasa na makakuha ng isang lubos na tiyak na pagtugon sa neutralisasyon na may mas mababang panganib ng ADE.

Upang "palakasin" ang immunogenicity ng naturang mga target na punto nang walang mga hindi kinakailangang additives, kadalasang ginagamit ang mga virus-like particle (VLPs). Ginagaya nila ang laki at geometry ng virus, paulit-ulit at regular na inuulit ang mga epitope, umaagos ng mabuti sa mga lymph node at epektibong pinapagana ang mga B cell. Ang mga platform na nakabatay sa Bacteriophage (halimbawa, Qβ) ay nagbibigay-daan sa mga kemikal na nakakabit ng mga domain tulad ng EDIII sa ibabaw ng "walang laman" na mga capsid - ang resulta ay isang compact, ligtas na "hedgehog" na walang genetic na materyal, na kadalasang gumagana bilang isang "self-adjuvant". Ang pamamaraang ito ay mayroon nang mahabang kasaysayan sa mga preclinical na pag-aaral at isang bilang ng mga rehistradong VLP na bakuna laban sa iba pang mga impeksyon.

Bakit ito mahalaga?

Ang Zika ay nananatiling banta pangunahin sa mga buntis na kababaihan: ang virus ay nakakahawa sa inunan at mga selula ng neural precursor ng pangsanggol, na nagdaragdag ng panganib ng congenital Zika syndrome na may microcephaly at malubhang kapansanan sa pag-unlad; sa seminal fluid, ang virus ay maaaring tumagal ng ilang buwan, na sumusuporta sa pakikipagtalik. Sa kabila ng mga taon ng trabaho, wala pa ring lisensyadong bakuna; bilang karagdagan, ang anumang solusyon ay dapat na ligtas hangga't maaari laban sa background ng kilalang problema ng ADE sa mga kaugnay na flavivirus (hal. dengue). Tinutugunan ng bagong kandidato ang parehong mga hamon: tina-target nito ang EDIII (isang mas partikular na target na uri) at hindi nangangailangan ng mga panlabas na adjuvant, na nagpapasimple sa pagbabalangkas at potensyal na binabawasan ang mga panganib.

Paano gumagana ang bakuna (at bakit ang focus ay sa EDIII at VLPs)

Ang konstruksyon ay isang "hedgehog" na nanoparticle: Ang mga target ng EDIII ay kemikal na "natahi" sa icosahedral Qβ framework (≈27 nm), at ang resultang globo ay lumalaki sa ≈47 nm - sakto lang para sa "lasa" ng immune system. Ang mga VLP ay paulit-ulit at regular na inuulit ang mga epitope, direktang ina-activate ang mga B cells at madaling "nakuha" ng mga antigen-presenting na mga cell, na sa kabuuan ay nagpapabilis sa produksyon ng IgG at ang kalidad ng pangalawang tugon. Ang EDIII mismo ay nakuha sa E. coli at naka-cross-link sa mga VLP gamit ang mga karaniwang linker (SMPH/SATA) - walang viral RNA at walang live na mga virus. Ang disenyong ito ay parehong immunogenic at ligtas.

Ano ang ipinakita ng mga eksperimento: immunogenicity at proteksyon - hakbang-hakbang

Sa isang serye ng anim na independiyenteng mga eksperimento, sinubukan ng mga may-akda ang parehong immune response (wild-type C57BL/6 strain) at tunay na proteksyon sa panahon ng impeksyon (sensitive G129 model na kulang sa type I interferon receptor). Ang regimen ay prime + booster pagkatapos ng 21 araw; mga dosis ng 20 o 50 μg EDIII-QβVLPs.

• Humoral na tugon. Pagkatapos ng dalawang pagbabakuna, ang pag-neutralize ng mga titer ng antibody ay pinigilan ang cytopathic na epekto ng ZIKV sa karamihan ng mga daga sa isang pagbabanto ng ≈1:80; Ang protina na EDIII lamang nang walang "landing" sa mga VLP ay hindi nakagawa ng gayong mga antibodies. Ang ratio ng IgG2b/IgG1 ay lumipat patungo sa Th1, na katangian ng antiviral profile.
• Tugon sa cellular. Sa spleens ng mga nabakunahang hayop, ang pagtatago ng IFN-γ at TNF-α ay tumaas, ang proporsyon ng effector T cells (CD38^high, CD62L^low) ay lumawak, at ang populasyon ng CD4+ TNF-α+ / IL-2+ ay tumaas sa kawalan ng "allergenic" IL-4.
• Proteksyon ng mga organo sa panahon ng impeksyon. Dalawang linggo pagkatapos ng booster, ang G129 mice ay nahawahan ng 10^5 PFU ng Brazilian ZIKV strain. Ang control group ay nagpakita ng pagbaba ng timbang, mataas na viral titers sa atay, bato, ovaries at lalo na sa utak; Ang histology ay nagpakita ng nekrosis at microhemorrhages sa cortex at midbrain. Ang mga nabakunahang hayop ay nagpapanatili ng kanilang timbang, ang mga antas ng viral sa mga organo ay halos hindi nakikita, at ang utak ay mukhang sa mga malulusog na hayop. Sa mga lalaki, pinigilan ng bakuna ang testicular atrophy, na pinapanatili ang laki, timbang at normal na arkitektura ng seminiferous tubules.

Ano ang pagkakaiba ng diskarteng ito sa mga nauna?

• Ang makitid na pag-target sa halip na "buong sobre" ay pinili ang EDIII upang makuha ang neutralizing at type-specific na antibodies at bawasan ang pagkakasangkot ng mga "cross-over" na epitope na maaaring theoretically mag-ambag sa ADE.
• Self-adjuvanted platform. Ang mga Qβ-VLP mismo ay gumagana "bilang isang adjuvant", inaalis ang pangangailangan para sa mga karagdagang additives - kasama ang simpleng biotech-manufacturing (EDIII mula sa E. coli, chemical conjugation).
• Proteksyon ng organ bilang isang endpoint. Ang mga may-akda ay tumingin hindi lamang sa mga titers, kundi pati na rin sa mga functional na kinalabasan - utak at testicular histology, na partikular na mahalaga para sa Zika pathogenesis.

Nasaan ang pag-iingat?

Ito ay isang preclinical na pag-aaral sa mga daga. Ang modelo ng G129 ay hypersensitive sa virus at hindi katulad ng mga tao; ang mga dosis at agwat ng pagbabakuna ay pang-eksperimento. Ang neutralization titer ( CPE-VNT ~1:80 ) ay isang magandang patnubay para sa mga daga, ngunit hindi ito direktang mailipat upang mahulaan ang proteksyon sa mga tao. Bagama't ang pagpili ng EDIII ay nilayon na bawasan ang mga panganib ng ADE, tanging ang multi-level na preclinical na pagsubok (kabilang ang mga non-human primates) at mga klinikal na yugto ang siyang magpapasya sa isyu.

Ano ang susunod na lohikal na bagay na gagawin ng mga may-akda at regulator?

• Palawakin ang preclinical: test safety/efficacy sa mga modelo ng pagbubuntis at primates; pinuhin ang dosing at iskedyul; pagsubok na lawak ng strain at tagal ng proteksyon.
• Paghambingin ang mga platform: hubad na EDIII, EDIII-VLPs, mRNA-EDIII, head-to-head vector solutions para sa neutralization, T-cell response at organ pathology.
• Subaybayan ang pagsubaybay: sa konteksto ng mga sporadic outbreak (India, Brazil), ang priyoridad ay ang phase I na paghahanda sa mga nasa hustong gulang, na sinusundan ng maingat na pagpapalawak sa mga mahihinang grupo.

Isang Mabilis na Gabay: Ano ang mga VLP Vaccine at Bakit Sila Minamahal?

• Walang genome - walang panganib ng pagtitiklop. Ginagaya ng mga VLP ang hugis ng virus ngunit walang laman sa loob.
• Maramihang "showcase" ng mga epitope. Pinahuhusay ng pag-uulit ng signal ang pag-trigger ng B-cell.
• Ang laki ay "angkop" para sa lymphatic system. Ang mga particle na ≈20-100 nm ay epektibong pumapasok sa mga lymph node at nakakatugon sa mga T-follicular cells.
• Flexible na kimika. Maaaring isabit ang iba't ibang antigen sa parehong "balangkas" - maginhawa para sa pagbuo ng platform.

Konteksto: Bakit Hindi Natatapos ang Pagtakbo para sa isang Bakuna sa Zika

Kahit na sa labas ng mga pangunahing epidemya, ang Zika ay hindi nawala: ang bilang ng mga tao sa mga risk zone ay nasa bilyun-bilyon, ang mga carrier ng Aedes ay nagpapalawak ng kanilang saklaw, ang paghahatid ay posible hindi lamang sa pamamagitan ng lamok, kundi pati na rin sa patayo/sekswal/sa pamamagitan ng dugo. Ang impeksyon sa panahon ng pagbubuntis ay maaaring magresulta sa malubhang depekto sa pag-unlad - mula sa microcephaly hanggang sa kapansanan sa pag-iisip - na ginagawang isang isyu sa kalusugan ng reproduktibo ang bakuna.

Pinagmulan ng pananaliksik: Côrtes N. et al. Ang isang VLPs-based na bakuna ay nagpoprotekta laban sa Zika virus infection at pinipigilan ang pinsala sa cerebral at testicular. npj Vaccines, Mayo 27, 2025 (volume 10, artikulo 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4