Ang unang mekanismo ng cognitive impairment sa schizophrenia ay natuklasan

Ang klasikong kuwento ng schizophrenia ay "mga neuron at synapses." Ngunit ang lumalagong ebidensya ay nagpapahiwatig na ang puting bagay ay apektado din, ibig sabihin ay oligodendrocytes, ang mga selula na myelinate axons at sumusuporta sa mga neuron sa metabolically. Kinuha ng mga mananaliksik mula sa Munich at mga kasamahan ang problema "mula sa magkabilang dulo": sa isang banda, pinalaki nila ang mga oligodendrocytes at ang kanilang mga precursor mula sa human induced pluripotent cells (hiPSCs) at tiningnan kung paano nahuhulog sa kanila ang genetic na panganib para sa schizophrenia. Sa kabilang banda, bumuo sila ng isang "translational" na klinikal na cohort at mga piling pasyente batay sa mga palatandaan ng MRI ng mga sakit sa white matter. Ang resulta, sa simpleng mga termino: ang genetics ng schizophrenia ay nauugnay sa mga karamdaman ng oligodendrocyte program, at sa mga pasyente na may "masamang" white matter, ang kanilang mga iPSC oligodendrocytes na nasa kultura ay tumingin at kumilos nang iba - mas branched at may binagong signaling/proliferative program.

Background ng pag-aaral

Sa loob ng mahabang panahon, ang schizophrenia ay itinuturing na pangunahing isang "neuronal-synaptic" disorder. Gayunpaman, ipinakita ng malalaking proyekto ng MRI na ang mga pasyente ay may malawakang kapansanan sa puting bagay - ang diffusion MRI pattern (nabawasan ang FA, tumaas na RD) ay pinakamahusay na ipinaliwanag ng mga myelination disorder. Mahalaga rin ito sa mga tuntunin ng timing: ang aktibong pagbuo ng white matter ay nangyayari mula sa maagang pagkabata hanggang sa pagdadalaga at nagtatapos sa young adulthood - kapag ang karamihan sa mga tao ay nakakaranas ng kanilang mga sintomas. Nangangahulugan ito na hindi lamang ang mga neuron kundi pati na rin ang mga oligodendrocytes (OL), "myelinator" na mga cell, na tumutukoy sa bilis ng pagpapadaloy at ang pagkakapare-pareho ng mga network, ay maaaring lumahok sa pathogenesis.

Ang linyang ito ay sinusuportahan ng mga pag-aaral ng postmortem at karagdagang "omics": sa schizophrenia, isang pagbaba sa bilang ng mga OL, mga pagbabago sa pagpapahayag ng mga "myelin" na gene, mga pagbabago sa morphological, at kahit isang kawalan ng timbang ng myelin lipids ay inilarawan; at myelin deficiency ay nauugnay sa cognitive impairment at mas mabagal na pagproseso ng impormasyon. Sa madaling salita, ang bahagi ng sindrom ay maaaring magmula sa "puting dulo" - sa pamamagitan ng isang depekto sa suporta ng oligodendrocyte at myelination ng mga landas ng pagpapadaloy.

Sa genetically, ang schizophrenia ay isang polygenic disorder na may mataas na heritability. Ang mga naunang pagsusuri sa GWAS ay nakahanap ng pinakamalaking pagpapayaman sa mga neuronal set, ngunit parami nang parami ang data na tumuturo sa isang kontribusyon ng oligodendrolineage. Ang pangunahing tanong ay lumitaw: ito ba ay pangalawa sa mga neuron o bahagyang cell-autonomous? Mahirap itong subukan sa buhay na tissue ng tao, kaya ang mga modelo ng iPSC na may naka-target na pagkakaiba sa mga precursor at mature na OL ay ginagamit (kabilang ang mga pinabilis na protocol na may sobrang pagpapahayag ng SOX10/OLIG2/NKX6.2, ang tinatawag na SON approach). Ang ganitong mga sistema ay nagbibigay-daan sa amin na direktang makita kung paano "bumabagsak" ang genetic na panganib sa programa ng OL.

Ang isang bagong papel sa Translational Psychiatry ay tumutulay sa mga puwang na ito: ipinakita ng mga may-akda na ang iPSC-OL/OPC transcriptional signature ay pinayaman sa mga asosasyon ng schizophrenia GWAS, at sa mga pasyenteng preselected para sa mga prominenteng white matter abnormalities sa DTI, ang kanilang sariling iPSC-OL sa culture ay nagpapakita ng hyperbranched morphology/disrupted pathing. Ang disenyong ito ay parehong sumusuporta sa cell-autonomous na kontribusyon ng OL at nagmumungkahi ng isang praktikal na diskarte: pag-stratify ng mga subtype ng pasyente sa pamamagitan ng DTI/white matter at subukan ang mga "myelinocentric" na interbensyon kung saan ang oligodendrocyte axis ay pinaka-mahina.

Paano ito nasubok?

Inihambing ng mga may-akda ang mga transcriptomes ng kanilang mga hiPSC-oligodendrocytes/OPC na may single-cell data mula sa postmortem human tissue at nakabuo ng mga gene set sa pamamagitan ng mga yugto ng pagkita ng kaibahan; pagkatapos, nagsagawa sila ng mapagkumpitensyang pagpapayaman gamit ang pinagsama-samang mga istatistika ng GWAS ng schizophrenia (MAGMA tool). Kaayon, ang diffusion tensor MRI ay isinagawa sa isang clinical cohort (N = 112) ng mga taong may schizophrenia at malusog na mga kontrol, at ang mga kalahok ay pinagsasapin ayon sa antas ng kapansanan sa puting bagay gamit ang mga parameter ng DTI; Ang mga selula ng balat/dugo ay kinuha mula sa subgroup na may matinding kapansanan, na-reprogram sa mga hiPSC at naiba sa mga oligodendrocytes (mga pasyente N = 8, kinokontrol ang N = 7). Ang morpolohiya (pagsasanga, haba ng sangay, bilang ng mga node) at transcriptome ay nasuri sa mga "personalized" na cell na ito.

Pangunahing natuklasan

• Ang mga oligodendrocytic signature ay pinayaman sa schizophrenia genetics. Ang mga profile ng hiPSC-OPC/OL ay mahusay na nakakaugnay sa data ng postmortem ng tao, at ang kanilang mga set ng gene ay nagpakita ng makabuluhang pagpapayaman sa mga asosasyon ng schizophrenia GWAS, na nagpapahiwatig ng isang cell-autonomous na kontribusyon ng oligodendrolineage.
• Ang morpolohiya ng "mature" na OL sa mga pasyente ay binago. Sa iPSC-OL mula sa grupong schizophrenia, nakita ng mga may-akda ang isang tumaas na kabuuang haba ng mga sanga at isang mas malaking bilang ng mga "junctions" - iyon ay, hyperbranching kumpara sa mga kontrol.
• Ang pagsenyas at paglaganap ay "naka-off". Ang transcriptomic analysis ay nagpakita ng dysregulation ng oligodendrocyte signaling at division pathways, na lohikal na pinagsama sa mga morphological shift.
• In vivo brain connectivity. Ang diskarte ng pagpili sa pamamagitan ng DTI-white matter (malawak na mga kaguluhan sa pagpapadaloy, malamang na dahil sa myelin) ay nakatulong upang tumpak na mahuli ang mga pasyente kung saan ang "oligo" na bahagi ay pinaka-binibigkas - at ang tampok na ito ay "inilipat" sa Petri dish.

Bakit ito mahalaga?

Ang schizophrenia ay polygenic, at ang genetic na panganib ay matagal nang tila halos ganap na "neuronal." Ang gawaing ito ay nagdaragdag ng nawawalang link: ang bahagi ng panganib ay direktang nagpapakita ng sarili sa mga oligodendrocytes at hindi limitado sa pangalawang kahihinatnan ng neuronal dysfunction. Ang mga praktikal na implikasyon ay dalawa. Una, ang myelinocentric approach (modulation ng OL maturation, remyelination) ay nakakakuha ng mas malakas na biological foothold, lalo na para sa mga sintomas sa pagpoproseso ng impormasyon at mga cognitive deficits, na malapit na nauugnay sa white matter. Pangalawa, ang stratification ng DTI ay maaaring makatulong upang matukoy ang isang subtype ng mga pasyente kung saan ang oligodendrocyte axis ay susi, at kung kanino ang mga naka-target na interbensyon ay maaaring masuri.

Ano ang bago sa mga pamamaraan at kung bakit maaari mong pagkatiwalaan ang mga ito

Ang koponan ay umasa sa isang na-validate na protocol ng "pinabilis" na oligodendrocyte na pagkita ng kaibahan ng mga hiPSC na labis na nagpapahayag ng SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) at maingat na itinugma ang "cellular" na data sa mga profile ng postmortem ng tao, na iniiwasan ang mga tipikal na pitfalls (pahid ng variability sa panahon ng over-integration, konserbatibong pagwawasto para sa maraming paghahambing). Kritikal, ang klinikal na bahagi ay hindi limitado sa diagnosis: pinahintulutan ng diskarte ng DTI ang "pagbabatay" ng mga cellular phenotypes sa mga indibidwal na tampok ng puting bagay. Sa kabuuan, pinapataas nito ang kumpiyansa sa konklusyon tungkol sa cell-autonomous na bahagi.

Paano ito nababagay sa nakaraang data?

Ipinakita ng malalaking multicenter MRI na pag-aaral na ang white matter ay malawak na naaabala sa schizophrenia, at ang pagsasaayos ng mga indeks ng DTI ay halos kahawig ng isang myelination defect, ang mismong function kung saan ang mga OL ay may pananagutan. Natuklasan ng mga pag-aaral sa postmortem ang pagbaba sa bilang ng mga oligodendrocytes, mga pagbabago sa pagpapahayag ng mga gene na "myelin", at mga pagbabago sa morphological sa mga OL. Ang bagong papel ay maayos na "tinahi" ang tatlong antas na ito-genetics, ang utak sa vivo, at ang cell-sa isang solong linya ng sanhi.

Ano kaya ang susunod na ibig sabihin nito?

• Mga subtype na biomarker: Ang mga kumbinasyon ng mga sukatan ng DTI na may mga circulating/cellular marker ng mga oligodendrocyte pathway ay maaaring maging batayan para sa stratification at prognosis ng mga cognitive na kinalabasan.
• Mga bagong punto ng interbensyon. Ang maturation pathway ng OL, regulasyon ng kanilang branching at proliferation - mga kandidato para sa pharmacological modulation at "accompaniment" sa cognitive rehabilitation.
• iPSC platform para sa screening. Personalized na OL mula sa mga pasyenteng may kapansin-pansing DTI disorder - isang maginhawang testbed para sa pagsubok ng mga compound na nakakaapekto sa myelin/branching/signaling.

Mga paghihigpit

Ito ay isang pag-aaral ng asosasyon: mariing iminumungkahi nito na ang genetika ng schizophrenia ay naka-link sa mga functional na tampok ng oligodendrocyte, ngunit hindi ito nagpapakita na ang pagwawasto sa isang partikular na gene ay "gagamutin" ang phenotype. Ang subset ng "cell" ay maliit (8 mga pasyente/7 mga kontrol), at ang pagpili ng DTI, habang matalino, ay ginagawang kinatawan ng mga natuklasan ang isang subtype na may makabuluhang mga abnormalidad sa white matter. Sa wakas, ang sumasanga na morpolohiya ay hindi isang direktang sukatan ng myelin; kailangan ang kumpirmasyon sa mga antas ng electrical conductivity at remyelination.

Sa madaling sabi - tatlong theses

• Ang genetic na panganib para sa schizophrenia ay pinayaman sa mga programa ng gene ng oligodendrocyte/OPC; ang kontribusyon ng angkan na ito ay cell-autonomous.
• Sa mga pasyenteng may mga abnormalidad sa white matter, ang kanilang mga iPSC-oligodendrocytes sa kultura ay may hyperbranched morphology at naantala ang signaling/proliferation pathways.
• Ang diskarte ng DTI → iPSC-OL ay nagbibigay ng isang gumaganang batayan para sa mga personalized na pagsubok at mga target na interbensyon na nagta-target sa myelination at cognitive function.

Pinagmulan: Chang M.-H. et al. Ang pagmomolde ng iPSC ay nagpapakita ng mga genetic na asosasyon at morphological na pagbabago ng oligodendrocytes sa schizophrenia. Translational Psychiatry, Agosto 16, 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x