Ang parehong mga selula na nagbabantay sa utak ay maaaring may mahalagang papel sa stroke at Alzheimer's disease

Ang kalusugan ng utak ay nakasalalay sa higit pa sa mga neuron nito. Ang isang kumplikadong network ng mga daluyan ng dugo at mga immune cell ay kumikilos bilang tapat na tagapag-alaga ng utak - kinokontrol nila kung ano ang pumapasok, nililinis ang mga basura, at pinoprotektahan ito mula sa mga banta sa pamamagitan ng pagbuo ng hadlang sa dugo-utak.

Ang isang bagong pag-aaral ng mga mananaliksik sa Gladstone Institutes at sa Unibersidad ng California, San Francisco (UCSF) ay nagpapakita na maraming genetic risk factor para sa mga sakit na neurological tulad ng Alzheimer's at stroke ang kumikilos sa mga proteksiyong selulang ito.

"Kapag nag-aaral ng mga sakit na nakakaapekto sa utak, karamihan sa pananaliksik ay nakatuon sa mga neuron sa utak," sabi ni Andrew C. Yang, PhD, isang mananaliksik ng Gladstone Institutes at senior author ng bagong pag-aaral. "Umaasa ako na ang aming mga natuklasan ay magpapasigla ng higit na interes sa mga selula na bumubuo sa mga hangganan ng utak, dahil maaari silang magkaroon ng mahalagang papel sa mga sakit tulad ng Alzheimer's."

Ang mga natuklasan, na inilathala sa journal Neuron, ay tumutugon sa isang matagal nang tanong tungkol sa kung saan nagsisimula ang genetic na panganib, at iminumungkahi na ang isang kahinaan sa sistema ng pagtatanggol ng utak ay maaaring maging isang pangunahing pag-trigger para sa sakit.

Pagma-map sa Mga Tagapagtanggol ng Utak

Sa paglipas ng mga taon, iniugnay ng malakihang pag-aaral ng genetic ang dose-dosenang mga variant ng DNA sa mas mataas na panganib ng mga sakit sa neurological gaya ng Alzheimer's, Parkinson's, o multiple sclerosis.

Ngunit nananatili ang isang malaking misteryo: Mahigit sa 90 porsiyento ng mga variant na ito ay hindi matatagpuan sa mga gene mismo, ngunit sa mga nakapaligid na rehiyon ng DNA na hindi nagko-code para sa mga protina, na dating maling tinatawag na "junk DNA." Ang mga rehiyong ito ay kumikilos bilang mga kumplikadong regulator na nag-on o nag-o-off ng mga gene.

Hanggang ngayon, kulang ang mga siyentipiko ng kumpletong mapa kung aling mga regulator ang kumokontrol kung aling mga gene at kung saan ang mga selula ng utak ay kumikilos sila, na humadlang sa kanila na lumipat mula sa mga pagtuklas ng genetic patungo sa mga bagong paggamot.

Nagbibigay ng mga sagot ang bagong teknolohiya

Ang blood-brain barrier ay ang unang linya ng depensa ng utak. Ito ay isang cellular boundary na nabuo ng mga blood vessel cells, immune cells, at iba pang support cells na maingat na kinokontrol ang access sa utak.

Ngunit ang mahahalagang selulang ito ay mahirap pag-aralan, kahit na may pinakamakapangyarihang mga pamamaraan ng genetiko. Upang mapagtagumpayan ito, ang koponan ng Gladstone ay bumuo ng isang teknolohiyang tinatawag na MultiVINE-seq na nagbibigay-daan sa kanila na malumanay na ihiwalay ang mga vascular at immune cells mula sa postmortem na tisyu ng utak ng tao.

Pinahintulutan ng teknolohiya sa unang pagkakataon na sabay na mag-map ng dalawang layer ng impormasyon: aktibidad ng gene at mga pattern ng pag-access ng chromatin (mga setting ng regulator) sa bawat cell. Pinag-aralan ng mga siyentipiko ang 30 mga sample ng utak mula sa mga taong may at walang mga sakit sa neurological, na nagbibigay sa kanila ng isang detalyadong pagtingin sa kung paano kumikilos ang mga variant ng genetic na panganib sa iba't ibang uri ng mga selula ng utak.

Kasama ng mga mananaliksik na sina Ryan Corses at Katie Pollard, ang mga nangungunang may-akda na sina Madigan Reid at Shreya Menon ay pinagsama ang kanilang single-cell atlas na may malakihang genetic data sa Alzheimer's, stroke, at iba pang mga sakit sa utak. Nagbigay-daan ito sa kanila na matukoy kung saan aktibo ang mga variant na nauugnay sa sakit — at marami ang nakitang aktibo sa mga vascular at immune cell, hindi sa mga neuron.

"Alam namin dati na ang mga genetic na variant na ito ay nagdaragdag ng panganib ng sakit, ngunit hindi namin alam kung saan o kung paano sila kumilos sa konteksto ng mga selula ng hadlang sa utak," sabi ni Reid. "Ipinakikita ng aming pag-aaral na marami sa kanila ang partikular na gumagana sa mga daluyan ng dugo at mga immune cell ng utak."

Iba't ibang sakit - iba't ibang karamdaman

Ang isa sa mga pinaka-kapansin-pansin na natuklasan ng pag-aaral ay ang genetic risk factors ay nakakaapekto sa brain barrier system sa iba't ibang paraan depende sa sakit.

"Nagulat kami nang makita na ang mga genetic driver ng stroke at Alzheimer's disease ay may iba't ibang epekto, kahit na ang parehong mga sakit ay nakakaapekto sa mga daluyan ng dugo ng utak," sabi ni Reid. "Ito ay nagmumungkahi na ang mga mekanismo ay talagang naiiba: ang istrukturang pagpapahina ng mga sisidlan sa stroke at may kapansanan sa immune signaling sa Alzheimer's."

Sa stroke, pangunahing nakakaapekto ang mga genetic variant sa mga gene na kumokontrol sa integridad ng istruktura ng mga daluyan ng dugo, na posibleng magpapahina sa kanila. Habang nasa Alzheimer's, pinapalakas nila ang mga gene na kumokontrol sa aktibidad ng immune, na nagmumungkahi na ang pagtaas ng pamamaga, sa halip na mahina na mga daluyan ng dugo, ay ang pangunahing kadahilanan.

Kabilang sa mga variant na nauugnay sa Alzheimer's, isa ang namumukod-tangi — isang karaniwang variant na malapit sa PTK2B gene, na nasa mahigit isang katlo ng populasyon. Ito ay pinaka-aktibo sa mga T cells, isang uri ng immune cell. Ang variant ay nagpapalakas ng expression ng gene, na maaaring pasiglahin ang mga T cells na mag-activate at pumasok sa utak, na humahantong sa hyperactivation ng immune system. Natagpuan ng koponan ang mga "sobrang karga" na mga T cell na ito malapit sa amyloid plaques, ang mga kumpol ng protina na katangian ng Alzheimer's.

"Ang mga siyentipiko ay pinagtatalunan pa rin ang papel ng mga T cell at iba pang bahagi ng immune system sa Alzheimer's disease," sabi ni Young. "Dito ipinapakita namin ang genetic na ebidensya sa mga tao na ang isang karaniwang kadahilanan ng panganib para sa Alzheimer ay maaaring kumilos sa pamamagitan ng mga T cell."

Kapansin-pansin, ang PTK2B ay isa nang kilalang target ng gamot, at ang mga gamot na pumipigil sa aktibidad nito ay nasa mga klinikal na pagsubok na para sa cancer. Ang bagong pag-aaral ay nagbubukas ng posibilidad ng paggalugad kung ang mga naturang gamot ay maaaring repurposed para sa Alzheimer's disease.

Ang Kahalagahan ng Lokasyon

Ang mga resulta ng isang pag-aaral ng "mga cell ng tagapagtanggol" ng utak ay nagbubukas ng dalawang bagong posibilidad para protektahan ito.

Dahil ang mga cell na ito ay nakaupo sa isang kritikal na sanga sa pagitan ng utak at katawan, sila ay patuloy na nakalantad sa pamumuhay at mga kadahilanan sa kapaligiran na maaaring makipag-ugnayan sa genetic predisposition upang magsulong ng sakit. Ang kanilang lokasyon ay gumagawa din sa kanila ng isang promising target para sa therapy, dahil ito ay potensyal na nagpapahintulot sa mga gamot na palakasin ang mga depensa ng utak mula sa labas nang hindi kinakailangang dumaan sa kumplikadong hadlang sa dugo-utak.

"Ang gawaing ito ay nagdudulot ng mga vascular at immune cell sa utak sa harapan," sabi ni Young. "Dahil sa kanilang natatanging posisyon at papel sa pagkonekta sa utak sa katawan at sa labas ng mundo, ang aming trabaho ay maaaring humantong sa bago, mas madaling ma-access na mga target sa droga at mga diskarte sa pag-iwas na nagpoprotekta sa utak mula sa labas sa loob."