RSPO2: Isang Bagong 'Engine' para sa Metastatic Prostate Cancer

Ang isang bagong pag-aaral ay nagpakita na ang mga pagbabago sa RSPO2 gene ay nangyayari sa isang makabuluhang proporsyon ng mga pasyente na may metastatic prostate cancer at nauugnay sa isang mas agresibong kurso ng sakit. Pinapaganda ng RSPO2 ang mga programang epithelial-mesenchymal transition (EMT), ay nauugnay sa mga subtype na "androgen-independent", at maaaring itulak ang tumor na labanan ang hormonal therapy. Ang pag-aaral ay nai-publish sa journal Oncotarget;.

Background

• Bakit Wnt signaling muli. Ang Wnt/β-catenin pathway ay isa sa mga pangunahing driver ng tumor plasticity, migration, at paglaban sa droga. Ang mga protina ng pamilya ng R-spondin (RSPO1–4) ay nagpapahusay sa signal ng Wnt sa pamamagitan ng mga receptor ng LGR4/5/6 sa pamamagitan ng pagsugpo sa E3 ligases na RNF43/ZNRF3 at sa gayon ay "pinapanatili" ang mga receptor ng Wnt sa lamad; Ang RSPO ay inilarawan na may parehong LGR-dependent at alternatibong signal amplification na mekanismo. Dahil dito, nangangako ang RSPO ng mga oncogenic modulator.
• Sa prostate, bihira ang mga mutation ng "core Wnt", na nagmumungkahi na gumagana ang mga bypass pathway. Ang mga direktang mutasyon ng CTNNB1 (β-catenin) sa kanser sa prostate ay natagpuan sa kasaysayan sa ~5% lamang ng mga tumor; Ang mga pagbabago sa APC ay hindi rin nangingibabaw. Kaya't ang interes sa Wnt "mga add-on" - tulad ng RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 - na maaaring mag-activate ng pathway nang walang mga klasikal na mutasyon.
• Klinikal na konteksto: pag-iwas sa androgen dependence. Ang kasalukuyang therapy ay batay sa androgen receptor (AR) blockade, ngunit ang ilang mga tumor sa ilalim ng presyon ng paggamot ay lumipat sa AR-independent phenotypes (kabilang ang double-negative na prostate cancer, DNPC). Ang DNPC ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga paglilipat patungo sa Wnt/β-catenin, HGF/MET, at FGF/MAPK — ito ay nauugnay sa metastasis at paglaban.
• Bakit nasa crosshair ang RSPO2: Inihambing ng mga bagong pagsusuri sa malalaking pangkat ng metastatic prostate cancer ang RSPO family head-to-head. Lumalabas na ang mga pagbabago sa RSPO2 ay mas karaniwan kaysa sa ibang mga RSPO at ilang Wnt node, at nauugnay sa isang mas agresibong kurso — ginagawa ang RSPO2 na isang kandidato para sa pagsulong ng pagsulong. Ang mga natuklasan na ito ay nakabalangkas sa orihinal na papel na Oncotarget at isinalaysay sa News-Medical.
• Therapeutic na implikasyon at limitasyon ng larangan. Ang ideya ng pag-target sa Wnt/RSPO ay mukhang kaakit-akit (hal. PORCN inhibitors tulad ng WNT974/LGK974 o antibodies laban sa Frizzled), ngunit ang mga klinikal na pagsubok ay kadalasang nalilimitahan ng toxicity (kabilang ang bone events) at makitid na mga therapeutic windows - ito ay nagtutulak sa amin na maghanap ng mas maraming "spot" node, gaya ng RSPO2.
• Pangunahing batayan para sa disenyo ng gamot. Ang kamakailang structural work sa LGR4–RSPO2–ZNRF3 ay nagpapakita kung paano muling inaayos ng mga complex ang mga conform at nagpapalabas ng Wnt signaling, na nagbibigay ng mga molecular clue para sa disenyo ng mga antibodies/inhibitor laban sa RSPO module.

Ano ang ginawa nila?

Sinuri ng mga siyentipiko ang malalaking genomic cohorts ng primary at metastatic prostate cancer (kabilang ang SU2C-2019) at inihambing ang apat na miyembro ng R-spondin family (RSPO1/2/3/4) na may mga pangunahing bahagi ng Wnt/β-catenin pathway (APC, CTNNB1). Pagkatapos ay sinubukan nila ang epekto ng RSPO2 sa mga modelo ng laboratoryo: pagpapahayag ng mga daanan ng senyas, paglaganap, EMT marker genes, pati na rin ang mga pagkakaiba sa istruktura ng protina ng RSPO2 mula sa iba pang R-spondins.

Mga Pangunahing Resulta

• Ang RSPO2 ay ang pinakamadalas na pagbabagong miyembro ng pamilya. Sa metastatic prostate cancer, natagpuan ang RSPO2 amplification sa humigit-kumulang 22% ng mga pasyente ng SU2C, na mas mataas kaysa sa dalas ng mga pagbabago sa CTNNB1 at maihahambing/mas mataas kaysa sa APC. Sa pangkalahatan, sa 16 na dataset, ang RSPO2 ang pinakamadalas na binago ang miyembro ng pamilya.
• Mas masahol na kaligtasan ng buhay at mga tampok na "nakapahamak". Ang mga carrier ng RSPO2 amplification ay may higit na hindi kanais-nais na mga parameter (kaligtasan ng sakit-/walang pag-unlad), mas mataas na TMB at aneuploidy; Ang mga amplification ng RSPO2 ay mas karaniwan sa metastases kaysa sa mga pangunahing tumor.
• Pagti-trigger ng “migration mode.” Sa mga modelo ng cell, ang overexpression ng RSPO2 ay nagpahusay sa EMT pathway at ang transcription factor na ZEB1/ZEB2/TWIST1; ang epektong ito ay hindi naobserbahan sa sobrang pagpapahayag ng CTNNB1 sa ilalim ng parehong mga kondisyon.
• Lumipat mula sa AR dependence. Ayon sa transcriptomic data, ang RSPO2 ay negatibong nauugnay sa aktibidad ng androgen receptor (AR) at mga marker ng mga subtype ng AR at, sa kabaligtaran, positibong nauugnay sa pagsenyas at mga kadahilanan na katangian ng "double negatibo" na subtype (DNPC), na hindi umaasa sa AR at madalas na nauugnay sa paglaban sa paggamot.

Bakit ito mahalaga?

Ang metastatic prostate cancer therapy ay binuo sa paligid ng androgen receptor blockade sa loob ng mga dekada. Ngunit ang ilang mga tumor ay nagkakaroon ng AR-independent na pag-uugali (kabilang ang DNPC), kung saan ang mga alternatibong pathway (FGF/MAPK, Wnt, atbp.) ang nangunguna sa papel — ito ang mga kaso na mas malala ang pagtugon sa mga karaniwang antiandrogens. Ang bagong trabaho ay nagdaragdag ng RSPO2 sa listahan ng mga potensyal na driver ng shift na ito at ipinapaliwanag kung bakit ang sakit ay nagiging mas migratory at lumalaban sa therapy sa ilang mga pasyente.

Isang maliit na konteksto: ano ang RSPO

Ang mga protina ng R-spondin (RSPO1–4) ay mga sikretong modulator ng Wnt pathway: sa pamamagitan ng LGR4/5/6 receptors at ZNRF3/RNF43 ligases, pinapahusay nila ang pagkakaroon ng Wnt receptors sa lamad at sa gayon ay nagpapalakas ng β-catenin signaling. Ang RSPO2/RSPO3 ay itinuturing na pinakaaktibo at maaaring gumana kahit sa labas ng klasikal na mekanismong umaasa sa LGR. Sa oncology, ang mga muling pagsasaayos ng RSPO at overexpression ay inilarawan sa ilang mga uri ng tumor.

Ano ang maibibigay nito sa mga pasyente?

• Bagong target. Ang RSPO2 ay isang sikretong protina; tahasang sinabi ng mga may-akda na ang pagharang sa mga antibodies o katulad na gamot ay potensyal na kapaki-pakinabang para sa pagsugpo sa mga tumor na umaasa sa RSPO2 at maaaring umakma/palitan ang mga diskarte sa pag-target sa Wnt, na limitado pa rin.
• Biomarker ng stratification. Ang RSPO2 amplification/overload ay maaaring makatulong upang matukoy ang mga pasyenteng nasa panganib ng AR-independent na kurso, kung saan ang mga alternatibong kumbinasyon at mas malapit na pagsubaybay ay dapat isaalang-alang nang mas maaga. Nangangailangan ito ng klinikal na pagpapatunay.

Mga paghihigpit

Ito ay kadalasang pagsusuri ng asosasyon sa malalaking cohorts kasama ang mga in vitro na eksperimento. Ang gawain ay kailangan pa ring masuri sa klinikal: hanggang saan ang pagpigil sa RSPO2 aktwal na nagpapabuti sa kaligtasan ng buhay at kung paano ligtas na i-target ang node na ito sa mga tao.

Mga Pinagmulan: Oncotarget pangunahing artikulo (na-publish noong Hulyo 25, 2025) at artikulo ng balita (Agosto 11, 2025); pagsusuri ng papel ng RSPO sa oncology; mga materyales sa subtype ng AR-independent/DNPC prostate cancer. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758