Pain and Sociality Neural Networks: NOP Agonist Attenuates Hyperactivation sa Migraine

Sa Neuropsychopharmacology ipinakita nila na sa klasikong modelo ng mouse ng migraine (nitroglycerin injection), hindi lamang ang sensitivity ng sakit ang naghihirap, kundi pati na rin ang panlipunang pag-uugali. Ang isang selective NOP receptor agonist (Ro 64-6198) ay inalis ang parehong mekanikal na allodynia at panlipunang kapansanan; ang epekto ay bahagyang inalis ng NOP antagonist na SB-612111, na nagpapatunay sa punto ng aplikasyon. Ang pagma-map ng mga activated neurons (TRAP2/Ai9) ay nagsiwalat ng surge sa aktibidad sa cingulate cortex, amygdala, hippocampus, hypothalamus, periaqueductal grey matter (sa mga babae), at sa caudal nucleus ng trigeminal nerve (sa parehong kasarian) - at lahat ng ito ay na-normalize ng Ro 64-6198.

Background

• Ang migraine ay isang malaking kontribusyon sa pagkawala ng kalusugan. Tinatantya ng GBD na ang mga kaso ay tumaas nang malaki sa pagitan ng 1990 at 2021; Ang migraine ay nananatiling pangunahing sanhi ng mga taong nabubuhay nang may kapansanan (lalo na sa mga babaeng wala pang 50 taong gulang).
• Ang modelo ng nitroglycerin (NTG) ay isang napatunayang pamamaraan para sa pag-udyok ng mga sintomas na "tulad ng migraine" sa mga hayop at tao. Sa mga daga, ang NTG ay nagpaparami ng hypereralgesia/allodynia at isang hanay ng mga katangian ng pag-uugali; ang epekto ay bahagyang nababaligtad ng mga kilalang anti-migraine na gamot. Ang modelo ay malawakang ginagamit para sa pangunahing screening ng mga therapeutic target.
• Ang NOP/nociceptin system ay isang promising target sa sakit. Ang NOP receptor (nociceptin/orphanin FQ) ay nagpapabago ng paghahatid ng sakit at mga tugon sa stress; ang mga agonist ay nagpakita ng analgesic na epekto sa mga modelo ng neuropathic at nagpapaalab na sakit, na posibleng may mas mababang panganib na "opioid". Preclinically, ang Ro 64-6198 ay naipakita na upang mabawasan ang NTG-induced allodynia at photosensitivity sa mga daga, at ang epekto ay naharang ng antagonist na SB-612111. Sinuportahan nito ang ideya ng pagsubok sa NOP agonists partikular sa konteksto ng migraine.
• Ang migraine ay hindi lamang tungkol sa sakit: ang mga social function ay apektado. Ang isang bilang ng mga pag-aaral sa pag-uugali sa mga modelo ng NTG ay naglalarawan ng mga kaguluhan sa pakikipag-ugnayan sa lipunan/pagbabagong epekto; samakatuwid, mahalagang subukan ang mga target na maaaring makaapekto sa parehong sakit at panlipunang pag-uugali.
• Pagmamapa ng mga aktibong neuron: TRAP2/Ai9. Binibigyang-daan tayo ng teknolohiyang Activity-dependent tagging (TRAP2) na "i-tag" ang mga neuron na na-activate sa panahon ng isang kaganapan (tulad ng isang seizure) at pagkatapos ay i-visualize ang kanilang pamamahagi sa mga istruktura ng utak—isang madaling gamiting tool para makita kung paano pinapalamig ng gamot ang mga hyperactivated na network.
• Ano ang kulang bago ang gawaing ito. Sa kabila ng mga senyales na binabawasan ng NOP agonism ang mga pagpapakita ng sakit ng NTG migraine, walang sistematikong pagsusuri ng panlipunang pag-uugali at paghahambing nito sa mapa ng hyperactivation ng utak sa parehong kasarian. Ang bagong artikulo sa Neuropsychopharmacology ay tiyak na nagsasara ng puwang na ito.

Ano ang ginawa nila?

• Ang mga sintomas na tulad ng migraine ay naudyok sa mga daga ng lalaki at babae sa pamamagitan ng isang solong pangangasiwa ng nitroglycerin (NTG).
• Ang mekanikal na allodynia (periorbital at paw) at mga pagsubok sa lipunan (three-chamber paradigm, partner novelty) ay tinasa.
• Ang mga daga ay binigyan ng selective NOP receptor agonist na Ro 64-6198; ang ilang mga hayop ay nakatanggap ng magkakatulad na antagonist na SB-612111 upang subukan ang pagtitiyak.
• Gamit ang TRAP2/Ai9 reporter system, ang mga neuron na na-activate pagkatapos ng NTG ay na-label at ang activation na "mapa" ay inihambing sa at walang Ro 64-6198.

Ano ang kanilang nahanap?

• Ang NTG ay gumawa ng parehong sakit at mga kakulangan sa lipunan sa parehong kasarian. Binaligtad ng Ro 64-6198 ang mga epektong ito; Bahagyang naibalik ng NOP blockade ang mga kakulangan.
• Ang analgesia ay nakasalalay sa kasarian: Ro 64-6198 malinaw na hinarangan ang allodynia sa mga lalaki; sa mga babae ang analgesic effect ay mas mahina, ngunit inalis ng gamot ang mga kaguluhan sa lipunan sa parehong kasarian.
• Sa antas ng utak, kasama ng NTG ang mga network na may kaugnayan sa sakit at panlipunan (ACC, amygdala, hippocampus, hypothalamus, PAG sa mga babae, trigeminal nucleus sa parehong kasarian). Ang hyperactivation na ito ay nabawasan ng Ro 64-6198.
• Na-upload ng mga may-akda ang raw data sa RepOD (Icm UW) para sa muling pagsusuri.

Bakit ito mahalaga?

• Ang migraine ay hindi lamang tungkol sa sakit. Ang "kapansanan" sa lipunan - mula sa pag-iwas sa mga kontak hanggang sa pag-alis sa trabaho - ay isa sa mga pinakamasakit na aspeto para sa mga pasyente. Ang gawain ay nagbibigay ng isang biological na link sa pagitan ng migraine-like pain, social symptoms at NOP signaling, na nagpapakita na ang mga link na ito ay maaaring matamaan ng isang target.
• Ang NOP (nociceptin/orphanin FQ) system ay isang "ikaapat" na linya ng opioid na may kakayahang baguhin ang sakit, stress, at sosyalidad. Sinusuportahan ito ng data ng hayop bilang target ng kandidato para sa migraine therapy sa labas ng serotonin axis (triptans/gapants).

Paano ito gagana

Ang Ro 64-6198 ay nag-a-activate ng NOP receptors, na nagpapahina ng paghahatid ng sakit sa trigeminovascular circuit at nagpapakalma ng limbic-cortical circuit na kasangkot sa pagkabalisa/pag-iwas sa lipunan. Ang pagbawas ng NTG-induced hyperactivation sa ACC, amygdala, hippocampus, at PAG ay isang direktang neural correlate ng naobserbahang pagpapabuti ng pag-uugali.

Mga paghihigpit

• Ito ay isang modelo ng mouse ng matinding migraine. Ito ay wasto, ngunit hindi inilalarawan ang buong klinikal na larawan (aura, talamak na migraine, komorbid na pagkabalisa/depresyon).
• Ang Ro 64-6198 ay isang gamot sa pagsisiyasat; ang kaligtasan/bisa nito sa mga tao ay hindi naipakita.
• Ang binibigkas na pagdepende sa kasarian ng analgesia ay nagmumungkahi na ang klinika ay kailangang isaalang-alang ang kasarian at katayuan sa hormonal.

Ano ang susunod?

• Upang subukan ang mga NOP agonist sa talamak na mga modelo ng migraine at kasama ng mga kasalukuyang pamantayan (triptans, CGRP antagonists).
• Maghanap ng mga biomarker ng tugon (hal. ACC/amygdala activation profile sa fMRI sa mga tao).
• Upang masubukan kung ang NOP modulation ay binabawasan ang social maladjustment sa mga pasyente ng migraine - hindi lamang ang intensity ng sakit.

Pinagmulan: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ang Ro 64-6198, isang selective NOP receptor agonist ay nagpapahina ng mga social impairment na nauugnay sa sakit na migraine na dulot ng NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z