Pagbabawas ng Dopamine Overheating: Eksperimento sa Bagong Schizophrenia Drug

Sa Neuropsychopharmacology, ipinakita na ang eksperimentong gamot na evenamide, isang pumipili na blocker ng mga channel ng sodium na umaasa sa boltahe, ay nagpapakalma sa hippocampus, nag-normalize ng hyperactivity ng mga dopamine neuron, at bahagyang nagwawasto sa mga pagkabigo sa pag-uugali sa isang neurodevelopmental na modelo ng schizophrenia sa mga daga (modelo ng MAM). Ang isang solong iniksyon na 3 mg/kg ay sapat na upang mabawasan ang "overheating" ng mga pyramidal neuron sa ventral hippocampus (vHipp), ibalik ang bilang ng mga spontaneously active dopamine cells sa ventral tegmental area (VTA) sa normal, at mapabuti ang pagkilala sa mga nobelang bagay; sa mga lalaki, nawala din ang social sniffing deficit. Ang lokal na iniksyon ng evenamide nang direkta sa vHipp ay gumawa ng parehong "anti-dopamine" na epekto, isang pahiwatig sa isang mekanismo sa pamamagitan ng hippocampus. Maingat na iminumungkahi ng mga may-akda na ang naturang therapy ay maaaring makaapekto sa positibo, negatibo, at nagbibigay-malay na mga sintomas dahil ito ay tumama sa "upstream node" ng chain, at hindi lamang sa mga D2 receptor.

Background ng pag-aaral

• Ano ang problema? Ang schizophrenia ay hindi lamang mga delusyon at guni-guni ("positibong" sintomas), kundi pati na rin negatibo (kawalang-interes, mahinang pananalita) at nagbibigay-malay (memorya, atensyon). Hinaharang ng mga klasikong gamot ang mga receptor ng D2 at kadalasang pinipigilan ang mga positibong sintomas. Ang mga ito ay may maliit na epekto sa "negatibiti" at katalusan, at hindi gumagana para sa lahat ng mga pasyente.
• Isang modernong view ng top-down chain. Mayroong lumalagong ebidensya na sa schizophrenia, ang ventral hippocampus (vHipp) ay gumagana sa "mataas na bilis." Ang hyperactivation na ito sa pamamagitan ng basal ganglia ay "nagbabato" ng mga dopamine neuron sa VTA - at pagkatapos ay nagreresulta sa mga sintomas. Kung kalmado mo ang hippocampus, maaari mong gawing normal ang dopamine at pag-uugali.
• Bakit sodium channels? Ang hyperexcitability ng mga pyramidal neuron ay sinusuportahan, bukod sa iba pang mga bagay, sa pamamagitan ng mga alon sa pamamagitan ng voltage-dependent sodium channels (VGSC). Ang mga gamot na piling "pinapakalma" ang mga ito ay binabawasan ang labis na paglabas at pathological na paglabas ng glutamate - nang hindi naaapektuhan ang mga D2 receptor.
• Ano ang evenamide? Isang kandidatong gamot na piling nagmo-modulate ng VGSC at binabawasan ang "ingay" sa mga excitatory circuit. Ang ideya ay upang bawasan ang volume sa hippocampus upang ang dopamine system na "downstream" ay ma-normalize. Sa klinika, ito ay pinag-aaralan bilang pandagdag sa antipsychotics; narito ang isang preclinical na pag-aaral ng hayop.
• Bakit napili ang MAM model. Ito ay isang neurodevelopmental na modelo ng schizophrenia sa mga daga, kung saan ang mga supling na nasa hustong gulang ay patuloy na nagpapakita ng:
  1. hyperactive vHipp,
  2. hyperdopaminergia (mas kusang aktibong DA neuron sa VTA),
  3. mga kakulangan sa memorya at panlipunang pag-uugali.
     Iyon ay, ang modelo ay mahusay na nagpaparami ng mga pangunahing link na "hippocampus → dopamine → pag-uugali".
• Ang pangunahing tanong ng trabaho. Kung partikular nating bawasan ang hippocampal hyperexcitability sa dasenamide, posible bang:
  1. gawing normal ang aktibidad ng dopamine sa VTA,
  2. pagbutihin ang memorya/pag-uugali sa lipunan,
  3. ipakita na ang punto ng aplikasyon ay tiyak na vHipp (sa pamamagitan ng mga lokal na iniksyon)?
• Bakit kailangan ito sa pagsasanay. Kung ang diskarte ay gumagana sa mga tao, maaari itong makadagdag sa mga karaniwang regimen at mas mahusay na masakop ang mga negatibo at nagbibigay-malay na sintomas - kung saan ang D2 blockade ay tradisyonal na isang "mahina."

Ano ang ginawa nila?

• Ginamit ang isang validated MAM model ng schizophrenia: ang mga buntis na daga ay na-injected ng methylazoxymethanol (MAM) sa araw na 17; Ang mga supling na nasa hustong gulang ay nagrecapitulate ng mga pangunahing katangian ng pathophysiological: ventral hippocampal hyperactivity → VTA hyperdopaminergia, cognitive at social impairment.
• Ang Electrophysiology ay naitala sa VTA at vHipp sa mga may sapat na gulang na lalaki at babae, nasubok ang pagkilala sa bagay ng nobela at diskarte sa lipunan, at ang sistematikong pangangasiwa ng dazenamide (3 mg / kg, ip) ay inihambing sa mga lokal na iniksyon sa vHipp (1 μM).

Mga Pangunahing Resulta

• Bumalik sa normal ang dopamine. Ang mga daga ng MAM ay karaniwang may "dagdag" na kusang aktibong DA neuron sa VTA; Binawasan ng dazhenamid ang bilang na ito upang kontrolin ang mga halaga sa parehong kasarian. Ang lokal na iniksyon sa vHipp ay may parehong epekto, na nagpapahiwatig na ang "punto ng aplikasyon" ay talagang nasa hippocampus.
• Lumamig na ang hippocampus. Sa mga hayop ng MAM, ang vHipp ay "nagpapaputok" nang mas madalas; binawasan ng gamot ang rate ng pagpapaputok ng mga pyramidal neuron.
• Memorya at sosyalidad. Ang systemic daezinamide ay nagpanumbalik ng memorya ng pagkilala sa mga lalaki at babae; Ang mga kakulangan sa lipunan ay binibigkas sa mga lalaki at nawala pagkatapos ng paggamot.

Bakit ito mahalaga?

• Ang schizophrenia ay higit pa sa mga "positibong" sintomas. Ang mga klasikong antipsychotics ay kadalasang pinipigilan ang mga delusyon/hallucinations sa pamamagitan ng D2 blockade; madalas na nananatili ang negatibo at nagbibigay-malay na mga sintomas. Ang "top-down" na ideya ng pagpapatahimik sa hippocampus, na "nagpapagulo" sa dopamine system, ay nakakakuha ng traksyon sa loob ng maraming taon. Ang Dagenamide, bilang isang sodium channel modulator at glutamate release reducer, ay angkop sa lohika na ito.
• Katumpakan ng hit. Ang katotohanan na ang lokal na iniksyon sa vHipp ay nag-normalize ng dopamine sa VTA ay isang malakas na argumento: ang gamot ay gumagana sa antas ng circuit, hindi "sa pangkalahatan sa utak." Ito ay isang mahalagang milestone para sa pagbuo ng mga gamot na nagta-target ng hippocampal hyperexcitability bilang ang "itaas na switch" ng psychosis.

Ano ang gamot na ito at nasaan ito sa klinika?

• Ang Dagenamide ay isang selective VGSC (sodium channel) blocker na nagpapababa ng hyperexcitability at abnormal na paglabas ng glutamate; ito ay naglalaan ng D2 at iba pang pangunahing target ng CNS. Sa mga unang pagsubok bilang isang add-on sa antipsychotics, nagpakita ito ng mga senyales ng pagiging epektibo at mahusay na disimulado sa mga pasyente na may hindi sapat na tugon/paglaban; isang yugto III pagsubok (ENIGMA-TRS) ay kasalukuyang isinasagawa. Mahalaga: ang kasalukuyang artikulo ay isang preclinical na pag-aaral sa mga daga, hindi isang patunay ng klinikal na benepisyo.

Isang Kutsara ng Realismo

• Ito ay isang modelo, hindi isang sakit sa mga tao: ang mga epekto sa memorya/sosyal na pag-uugali sa mga daga ay hindi isang garantiya ng klinikal na resulta. Kinakailangan ang mga RCT kung saan ang mga pangunahing endpoint ay negatibo at nagbibigay-malay na mga sintomas, pati na rin ang pangmatagalang kaligtasan.
• Sa modelo, ang mga pagkakaiba ng kasarian ay bahagyang napanatili (ang panlipunang depekto ay sa mga lalaki) - sa klinika, ang mga pagkakaiba ayon sa kasarian, yugto, at uri ng kurso ay posible rin.

Ano ang susunod?

Ang mga mananaliksik ay nagmumungkahi ng pagsubok sa daeghenamide sa mga disenyo na nagta-target ng mga cognitive/negative na sintomas at pagpapatunay sa hippocampus → dopamine hypothesis sa mga tao gamit ang neuroimaging at neurophysiology (fMRI/MEG, EEG biomarker ng hyperexcitability). Kaayon, mga biomarker ng pagpili: na "nabubuhay" nang karamihan sa vHipp→VTA axis at maaaring makinabang mula sa gayong mekanismo.

Konklusyon

Sa isang rodent na modelo ng schizophrenia, pinapalamig ng dagenamide ang hippocampal na "overheating" na nagpapanatili sa dopamine system na "maingay," at nagpapabuti ng pag-uugali. Pinatitibay nito ang ideya na para mapalawig ang mga epekto ng therapy na lampas sa mga positibong sintomas, sulit ang pagpindot sa mas mataas na circuit, hindi lang ang mga D2 receptor. Ngayon ay oras na para sa mga klinikal na pagsubok.