Mga glioma sa mga crosshair ng flavonoids: mga mekanismo ng pagkilos at matalinong paraan ng paghahatid

Ang mga gliomas ay ang pinakakaraniwang mga tumor ng central nervous system, at ang glioblastoma ay nananatiling kanilang pinaka-agresibong mukha. Kahit na may operasyon, radiation therapy, at temozolomide, ang pagbabala para sa maraming mga pasyente ay malungkot. Laban sa backdrop na ito, ginagamit ang mga hindi kinaugalian na ideya - mula sa viral vectors hanggang sa... food polyphenols. Ang isang bagong pagsusuri sa Nutrients ay nakakolekta ng data sa tatlong "star" ng mga flavonoids ng halaman - luteolin, quercetin, at apigenin - at ang kanilang mga antitumor effect sa mga cell at animal models ng gliomas, at kasabay nito ay binuwag ang pangunahing balakid: kung paano ihatid ang mga molecule na ito sa pamamagitan ng blood-brain barrier para maging kapaki-pakinabang ang mga ito sa blood-brain barrier (BBB) at mapanatili ang mga ito ng sapat na haba sa dugo (BBB).

Sa madaling salita: lahat ng tatlong compound ay maaaring huminto sa glioma cell division, mag-trigger ng apoptosis, makagambala sa pagbuo ng daluyan at paglipat ng tumor - ngunit mababa ang bioavailability, mabilis ang metabolismo, at hindi maganda ang pagdaan nila sa BBB. Samakatuwid, ang pangunahing pag-unlad ngayon ay nasa matalinong mga form ng paghahatid (nanoliposome, mikeles, "bilosomes", PLGA nanoparticles at kahit intranasal gel system).

Background

Ang mga glioma ay ang pinakakaraniwang pangunahing mga tumor ng CNS, at ang glioblastoma ay nananatiling pinaka-agresibong variant: kahit na may operasyon, radiotherapy at temozolomide, ang pagbabala ay kadalasang hindi pabor. Ito ay nag-uudyok sa paghahanap para sa adjuvant at pinagsamang mga diskarte na maaaring sabay na umatake sa paglaganap ng tumor, pagsalakay, angiogenesis at paglaban sa droga. Laban sa background na ito, lumalaki ang interes sa mga dietary polyphenols - mga molekula na may multi-target na aksyon (regulasyon ng PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glycolysis, EMT, angiogenesis), kung saan namumukod-tangi ang mga flavonoid na luteolin, quercetin at apigenin. Sa mga preclinical na modelo ng gliomas, pinipigilan nila ang paglaki at paglipat ng cell, nag-trigger ng apoptosis at nagpapataas ng sensitivity sa radiation/chemotherapy.

Gayunpaman, ang pangunahing dahilan kung bakit ang mga "natural" na kandidato ay hindi pa nakakarating sa klinika ay ang mga pharmacokinetics at mga hadlang sa paghahatid. Ang luteolin, quercetin, at apigenin ay nailalarawan sa mababang solubility at mabilis na conjugation, at hindi maganda ang pagdaan nila sa blood-brain barrier; Ang mga konsentrasyon ng "plate" ay malinaw na hindi sapat para sa therapeutic effect. Samakatuwid, ang pokus ng pananaliksik ay sa mga matalinong carrier (nanoliposome, polymeric micelles, PLGA nanoparticles, "bilosomes", intranasal gels) na nagpapataas ng bioavailability, nagpapahaba ng sirkulasyon at nagpapabuti sa pagtagos ng tumor, pati na rin ang pagsubok ng mga synergies na may radiation therapy at temozolomide para sa mga regimen na matipid sa dosis. Ito ang agwat sa pagsasalin - sa pagitan ng nakakumbinsi na biology at paghahatid sa target - na sinusubukang isara ng modernong panitikan.

Sa huli, ang pang-agham na hamon ay kumpirmahin sa mga standardized na preclinical na modelo na ang mga flavonoid nanoform ay umaabot sa epektibong mga konsentrasyon sa tumor tissue at mapabuti ang "mahirap" na resulta (volume, Ki-67, angiogenesis, survival), tukuyin ang mga biomarker ng tugon (kabilang ang mga microRNA signature at metabolic effect), at pagkatapos ay ilipat ang pinakamahusay na mga kandidato sa maagang mga klinikal na pagsubok bilang mga adjuvant sa kasalukuyang mga pamantayan.

Sino sino at paano ito gumagana

• Luteolin (parsley, celery, thyme, mint): sa mga modelo ng glioma, binabawasan nito ang mga PI3K/AKT/mTOR pathway, pinapataas ang stress ng ROS at mitochondrial permeability, ina-activate ang mga caspases 3/8/12, inililipat ang balanse ng lipid mediator patungo sa ceramides (anti-tumor signaling), at binabawasan ang regulasyon sa S1P. May katibayan ng epekto sa mga microRNA (miR-124-3p, miR-17-3p) at ang RNA-binding protein Musashi regulator, na hindi direktang binabawasan ang pagsalakay at paglaban sa droga. Sa mga daga, ang GBM xenografts ay lumiliit nang walang pagbaba ng timbang o hepatotoxicity.
• Quercetin (mga sibuyas, mansanas, berry, repolyo): bilang karagdagan sa antiproliferative effect, synergizes sa klasikal na chemotherapy (sa isang bilang ng mga modelo - na may cisplatin; sa glioma - na may temozolomide, binawasan nito ang toxicity sa timbang ng katawan). Sa xenografts, binawasan nito ang dami ng tumor, Ki-67, inhibited ang EMT (N-cadherin, vimentin, β-catenin, ZEB1 ay nahulog; E-cadherin ay lumaki), at ang mga nanoform na may quercetin ay naantala ang neoangiogenesis sa pamamagitan ng VEGFR2.
• Apigenin (chamomile, parsley, celery, thyme): pinipigilan ang paglipat at nag-trigger ng apoptosis sa mga cell; sa mga buhay na modelo, ang epekto ay hindi gaanong matatag. Sa isang pag-aaral, isang katamtamang tugon lamang ang nakuha laban sa C6 glioma; sa isa pa, ang apigenin ay kumilos bilang isang radiosensitizer - pinigilan nito ang glycolysis (HK, PFK, PK, LDH), binawasan ang GLUT1/3 at PKM2, at sa gayon ay ginawang mas sensitibo ang mga cell sa 8 Gy irradiation.

Halos lahat ng mga molekulang ito ay dumaranas ng parehong problema: mahinang solubility, mababang oral bioavailability, mabilis na conjugation sa atay, at mahinang pagtagos ng blood-brain barrier. Kaya ang mga mananaliksik ay bumaling sa mga teknolohiya ng paghahatid - at ito ay tila gumagana.

Kung paano sila "naihatid" sa target

• Nanoliposomes at polymeric micelles (kabilang ang MPEG-PCL): patatagin ang molekula, pagbutihin ang profile ng pamamahagi, dagdagan ang pagsipsip ng mga glioma cell.
• Ang mga bilosome at chitosan-coated system para sa intranasal na ruta: dagdagan ang pagkalikido ng lamad/panahon ng pagpapanatili sa lukab ng ilong at pagbutihin ang pag-access sa CNS, na nilalampasan ang ilang mga hadlang.
• PLGA nanoparticle, "magnetoliposomes", albumin/lactoferrin conjugates, atbp.: mapabuti ang transportasyon sa buong BBB at akumulasyon sa tumor; Ang mga indibidwal na platform ay partikular na nagdadala ng quercetin + metabolic inhibitor (3-BP), na nagpababa ng angiogenesis at dami ng tumor sa mga daga.

Upang maging patas, ang lahat ng ito ay preclinical pa rin. Wala pa sa mga compound ang nakarating sa randomized na mga pagsubok sa mga pasyenteng may gliomas, at ang comparability ng mga pag-aaral ng hayop ay limitado ng iba't ibang disenyo, dosis, at tagal. Ngunit may ilang mga pahiwatig tungkol sa kung ano ang pagsamahin sa kanila.

Ano ang maaaring mapahusay ang epekto sa hinaharap

• Ang mga kumbinasyon sa radiotherapy (apigenin bilang isang radiosensitizer) at sa temozolomide/iba pang mga cytostatics (quercetin/luteolin) ay isang ideya para sa pagsubok ng mga regimen na matipid sa dosis.
• MicroRNA profiling: luteolin/apigenin malamang na baguhin ang tumor gene regulasyon 'network'; Ang sistematikong omnics ay maaaring magmungkahi ng mga target at mga biomarker ng pagtugon.
• Pagmomodelo ng PK/PD: ay makakatulong sa pagpili ng mga regimen ng dosing at "mga bintana" para sa pagpapanatili ng mga therapeutic na konsentrasyon sa tissue ng tumor na may kaunting panganib.
• Standardisasyon ng mga modelo: ngayon, ang pagkakaiba-iba ng mga pamamaraan ay nagpapahirap sa paghambing ng mga epekto sa pagitan ng mga pag-aaral; kailangan ang mga protocol na may pare-parehong endpoint (volume, Ki-67, vascular density, survival).

Sa wakas, ang isang mahalagang "makalupang" konklusyon: ang pag-inom ng chamomile tea o pagkain ng mas maraming perehil ay, siyempre, mabuti, ngunit hindi isang glioma therapy. Ang mga konsentrasyon na epektibo sa mga eksperimento ay hindi maihahambing sa mga ibinigay ng isang regular na diyeta, at ang diskarte sa suplemento sa pandiyeta ay may parehong mga panganib at ilusyon. Kung ang mga molekula na ito ay may klinikal na hinaharap, pagkatapos ay sa mga nanoform at sa kumbinasyon ng mga regimen, at hindi bilang independiyenteng "mga natural na gamot."

Buod

Ang luteolin, quercetin at apigenin ay nagpapakita ng nakakumbinsi na aktibidad na anti-glioma sa mga cell line at hayop, ngunit ang kanilang landas patungo sa klinika ay limitado ng mga pharmacokinetics at BBB. Kasama na sa arsenal ang mga teknolohikal na solusyon para sa paghahatid at mga lohikal na kumbinasyon sa radiotherapy/chemotherapy; ang susunod na hakbang ay mahusay na dinisenyong preclinical at clinical trials na may mga response biomarker.

Pinagmulan: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E., et al. Mga Dietary Polyphenols: Luteolin, Quercetin, at Apigenin bilang Potensyal na Therapeutic Agents sa Paggamot ng Gliomas. Mga sustansya. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202