Bitter Taste Receptors (TAS2R): Mga Bagong Target para sa Paggamot ng Asthma, Preterm Birth, at Cancer

Ang mga bitter taste receptor ay hindi lamang tungkol sa dila at "ugh, hindi malasa." Lumalabas na ang mga sensor na ito (pamilya ng TAS2R) ay matatagpuan sa buong katawan — mula sa mga bituka at respiratory tract hanggang sa makinis na mga kalamnan ng mga daluyan ng dugo — at nakikilahok sa regulasyon ng mga tugon sa immune, metabolismo, at maging ng cell division. Iyon ang dahilan kung bakit ngayon sila ay seryosong isinasaalang-alang bilang mga bagong target para sa paggamot ng mga sakit na neurodegenerative, hika, oncology, at higit pa. Ito ang konklusyon ng isang malaking pagsusuri sa journal Theranostics.

Bakit ito mahalaga?

Ang parehong molekular na "sensor ng panganib" ay naka-embed sa mga pangunahing organo ng hadlang. Nangangahulugan ito na maaari itong manipulahin sa pharmacologically - parehong sa pamamagitan ng direktang TAS2R agonists at ng "matalinong" mga carrier ng gamot na nagta-target sa mga receptor na ito. Ang diskarte na ito ay sabay-sabay na nagbubukas ng mga bagong anti-inflammatory, bronchodilator, tocolytic, at antitumor na mga diskarte - na may pagkakataong ma-target at may mababang systemic toxicity.

Ano ang mga receptor na ito at kung saan hahanapin ang mga ito?

Ang TAS2R ay mga receptor ng klase ng GPCR (pitong transmembrane helice); mga 25 genes ng pamilyang ito ang inilarawan sa mga tao. Ang ilan sa kanila ay "polygamous" at kinikilala ang dose-dosenang mga mapait na molekula, ang iba ay masyadong pumipili. At, ang pinakamahalaga, ang mga ito ay ipinahayag nang higit pa sa mga lasa: sa bituka epithelium, respiratory tract, gilagid, atbp.

Ang mga mucous membrane ay naglalaman ng mga espesyal na chemosensitive cell (SCCs) at "tuft cells" na nagdadala ng mga protina na nagbibigay ng panlasa: kinikilala nila ang mga allergens at microbes, nag-trigger ng likas na immune response, at tumutulong sa pag-regulate ng microbiome at type II immune response sa bituka. Sa madaling salita, ito ay mga sensor ng "dumi at pagbabanta" na naka-embed sa mga hadlang ng katawan.

Ano ang nalaman na?

• Sa mga daanan ng hangin, ang TAS2R activation sa makinis na kalamnan ay nagreresulta sa mabilis na Ca²⁺ signaling, pagbubukas ng K⁺ channels at bronchial relaxation, at sa ciliated epithelium, tumaas na ciliary clearance at antimicrobial effect.
• Sa intestinal at respiratory mucosa, ang mga tuft cell/chemosensory cells na gumagamit ng panlasa na senyas ay nagti-trigger ng likas na pagtugon sa immune at kinokontrol ang mga pakikipag-ugnayan sa microbiota.
• Sa makinis na kalamnan ng matris, ang pag-activate ng indibidwal na TAS2R ay humaharang sa pagpasok ng Ca²⁺ at pinipigilan ang mga contraction.
• Sa isang bilang ng mga tumor, ang mataas na pagpapahayag ng ilang partikular na TAS2R ay nauugnay sa pinabuting kaligtasan, at ang kanilang pagpapasigla sa mga modelo ng cell/hayop ay nagti-trigger ng apoptosis at binabawasan ang paglilipat, pagsalakay, pagiging stem (mga katangian ng CSC) at paglaban sa droga.
• Ang mga polymorphism (hal., TAS2R38) ay nauugnay sa pagkakaiba-iba sa upper respiratory tract na likas na kaligtasan sa sakit at pagkamaramdamin sa mga impeksyon, na nagpapahiwatig ng pag-personalize.

Ano ang nanatiling hindi malinaw?

Ang larawan ay pira-piraso pa rin: iba't ibang mga subtype ng TAS2R, iba't ibang mga tisyu at modelo ay nagpakita ng magkakaibang mga epekto. Ang kailangan ay isang pagsusuri na:

1. ay mag-uugnay ng mga mekanismo (karaniwang signaling cascades, cross-talk sa MAPK/ERK, Akt, mitochondrial apoptotic pathways, NO/cGMP),
2. ihambing ang mga function na partikular sa tissue (bronchospasm, tocolysis, immunomodulation, barrier effect),
3. ay magsasama-sama sa isang lugar na preclinical therapeutic areas (asthma/COPD, premature birth, oncology, neurodegeneration) at mga naka-target na teknolohiya sa paghahatid (nano targeting ng TAS2R subtypes).

Bakit kailangan ito ng klinika: ilang direksyon

Neurodegeneration. Sa CNS, ang talamak na pamamaga at oxidative stress ay nagtutulak sa neuronal na kamatayan sa Alzheimer's at Parkinson's disease. Ang pagsusuri ay nagmumungkahi na ang TAS2R activation ay maaaring makagambala sa mga signaling pathway na ito; ang mga estratehiya para sa naka-target na paghahatid ng gamot "sa pamamagitan ng" TAS2R ay isinasaalang-alang din. Ito ay isang agenda ng pananaliksik pa rin, ngunit ito ay nakakakuha ng momentum.

Premature birth. Ang isang napaka-hindi pangkaraniwang linya: ang paglipat sa mapait na mga receptor sa myometrium (may isang ina na kalamnan) ay masakit na nakakarelaks sa nakontrata na matris, na hinaharangan ang mga signal ng calcium - sa mga eksperimento sa mga daga, ang epekto ay mas malakas kaysa sa kasalukuyang mga tocolytics. Ang ideya ay lumikha ng bagong klase ng mga gamot para sa pag-iwas sa napaaga na kapanganakan, na nagta-target sa TAS2R.

Oncology.

• Sa head at neck squamous cell carcinoma, ang mga mapait na agonist sa pamamagitan ng TAS2R ay nagpapataas ng intracellular calcium, na humahantong sa mitochondrial depolarization, caspase activation, at apoptosis. Ang mas mataas na expression ng TAS2R ay nauugnay sa mas mahusay na kaligtasan - isang potensyal na prognostic marker at therapeutic target.
• Sa pancreatic adenocarcinoma, ang TAS2R10 ay "pinatamis ang pill" ng chemotherapy: ang caffeine (ligan nito) ay nagpapataas ng sensitivity ng mga cell sa gemcitabine at 5-FU; mekanikal, sa pamamagitan ng pagsugpo sa Akt phosphorylation at pagpapahayag ng ABCG2 drug resistance pump. Mayroon ding prototype ng naka-target na paghahatid: isang liposome na nagta-target sa TAS2R9 na mas tumpak na naipon sa tumor at napigilan ang paglaki nito sa mga daga.
• Sa neuroblastoma, binawasan ng overexpression ng TAS2R8/10 ang stemness (mga feature ng CSC), migration at invasion, at na-downregulated ang HIF-1α at ang mga metastatic na target nito.
• Sa talamak na myeloid leukemia, ang TAS2R activation ay humadlang sa paglaganap (G0/G1 arrest), na-on ang mga caspases, at nabawasan ang migration—mga karagdagang pahiwatig para sa mga diskarte sa droga.
• Sa breast cancer, pinigilan ng TAS2R4/14 stimulation ang migration at proliferation sa pamamagitan ng MAPK/ERK at G protein cascades, mga target na low-toxicity ng kandidato.

Bakit ito promising?

Ang ideya ay simple: dahil ang mga TAS2R ay "alam kung paano" i-regulate ang pamamaga, metabolismo, makinis na tono ng kalamnan, at mga programa sa kaligtasan ng cell, maaari silang kontrolin ng mga mapait na ligand o mga carrier ng gamot na nagta-target ng mga partikular na subtype ng receptor. Binubuksan nito ang daan patungo sa mga diskarte sa anti-inflammatory/bronchodilatory, mga diskarte sa antitumor, at naka-target na paghahatid.

Maingat na optimismo

Karamihan sa data ay mula sa cellular at preclinical na mga modelo; ang mga klinikal na pagsubok ay kakaunti pa rin at malayo sa pagitan. Ngunit ang lawak ng "lokasyon" at mga function ng TAS2R ay ginagawa itong isang bihirang halimbawa ng isang sensory system na maaaring maging isang ganap na tool sa pharmacological, mula sa obstetrics hanggang sa oncology. Ito ay nagkakahalaga ng pagsubaybay.