Ang pinakamalaking pag-aaral ng mga pamilyang may mutasyon ng TTN ay nagpapaliwanag kung sino ang magkakaroon ng cardiomyopathy at kung kailan

Sinuri ng internasyonal na koponan na pinamumunuan ng Victor Chang Heart Institute ang data mula sa 3,158 katao mula sa 1,043 pamilya na may mga mutasyon sa TTN, ang pinakakaraniwang genetic factor para sa dilated cardiomyopathy (DCM). Ang mga carrier ng truncating variant ng TTN ay may 21-fold na mas mataas na panganib ng DCM kaysa sa kanilang mga kamag-anak na walang mutation. Ngunit hindi lamang ang genome ang mahalaga: ang labis na timbang, mataas na pag-inom ng alak, pati na ang hypertension at type 2 diabetes ay naglipat ng simula ng sakit sa mas maagang edad; ang isang kasaysayan ng atrial fibrillation ay humigit-kumulang na dinoble ang pagkakataong makatagpo ng DCM. Ang gawain ay nai-publish sa European Heart Journal.

Background ng pag-aaral

• Ano ang pinag-uusapan natin? Ang dilated cardiomyopathy (DCM) ay kapag ang kaliwang ventricle ng puso ay umuunat at humihina, na nagiging sanhi ng pagbaba ng pumping function. Ito ay isa sa mga karaniwang sanhi ng pagpalya ng puso at ang pagtatanim ng mga cardiac defibrillator.
• Ang TTN gene at ang mga naputol na variant nito. Ang TTN ay nag-encode ng titin, isang higanteng sarcomere spring protein. Ang mga pinutol na variant ng TTN (TTNtv) — kapag maagang naputol ang protina — ay ang pinakakaraniwang genetic na sanhi ng familial DCM. Ngunit mayroong isang nuance: Ang TTNtv ay matatagpuan din sa ilang malusog na tao, at ang kanilang "kapinsalaan" ay nakasalalay sa rehiyon ng gene kung saan naganap ang break (ang mga exon na aktibong ginagamit sa puso ay mahalaga), pati na rin sa mga kadahilanan sa background.
• Bakit "saklaw" ang ilang carrier at ang iba ay hindi. Ang TTNtv ay may hindi kumpletong pagtagos: may panganib, ngunit ang edad ng simula at kalubhaan ay lubhang nag-iiba. Pinaghihinalaang sa mahabang panahon: timbang ng katawan at metabolic profile, alkohol, arterial hypertension, diabetes mellitus, mga yugto ng myocarditis/viral na impeksyon, mabigat na chemotherapy, pagbubuntis/pagkatapos ng panganganak, pati na rin ang mga abala sa ritmo (halimbawa, atrial fibrillation) bilang isang "kasama" at posibleng accelerator ng mga kaganapan.
• Ano ang hindi malinaw sa ngayon. Maraming mga ulat ng kaso at maliliit na serye ng pamilya, ngunit ang malaki, sistematikong data sa kung gaano kadami ang pagbabago sa panganib ng bawat nababagong salik at kung gaano karaming taon ang pag-usad nito ay kulang. Ginagawa nitong mahirap na:
  • makipag-usap sa mga pamilya sa naiintindihan na wika ng "personal na panganib";
  • maunawaan kung sino at kailan dapat taasan ang pagsubaybay (EchoCG/MRI, pagsubaybay sa ritmo);
  • magplano ng mga maagang interbensyon (mula sa masikip na presyon ng dugo at pagkontrol sa timbang hanggang sa pagtalakay sa mga diskarte sa pag-iwas).
• Bakit kailangan natin ng malaking pagpapatala ng pamilya? Sa malalaking pangkat lamang ng mga kamag-anak na may parehong mutation maaari nating:
  • paghiwalayin ang impluwensya ng mutation mismo mula sa impluwensya ng pamumuhay at comorbidities;
  • isaalang-alang ang kasarian at edad;
  • upang pinuhin ang "map ng peligro" at gawin itong naaangkop sa tunay na pagsasanay sa screening at pag-iwas.
• Ang praktikal na kahulugan ng naturang gawain. Kung alam natin na ang panganib ng isang TTNtv carrier ay tumataas lalo na sa kumbinasyon ng, halimbawa, labis na timbang + mataas na alak + hypertension, maaari tayong bumuo ng isang personal na plano nang maaga: maagang pagsubaybay, agresibong paggamot sa mga kadahilanan ng panganib, pag-iingat sa mga cardiotoxic load at isang malay na diskarte sa mga kaguluhan sa ritmo. Hindi nito kinansela ang genetics, ngunit nagbibigay ng leverage sa oras at kalubhaan ng debut.

Ano nga ba ang ginawa nila?

• Kinuha namin ang pinakamalaking cohort ng pamilya hanggang ngayon na may nakumpirma na mga mutasyon ng TTN: 3,158 kalahok mula sa 1,043 pamilya sa Australia, North America, Europe, UK, at South Korea. Lahat ay nasuri sa klinika at nasubok sa genetiko. Pagkatapos ay iniugnay namin ang uri ng mutation at edad sa diagnosis sa mga kadahilanan ng panganib na medikal at asal (hypertension, coronary heart disease, labis na katabaan, diabetes, sakit sa thyroid, alkohol, pisikal na aktibidad, atbp.).
• Mga pangunahing numero: Ang panganib ng DCM sa mga carrier ng TTNtv x21 kumpara sa mga genetically close na miyembro ng pamilya na walang mutation; mas maagang nasuri ang mga lalaki kaysa sa mga babae.
• Isang mahalagang "tala sa mga margin": sa mga nakaraang "genetic" na gawa, ang mga may-akda ay nagdagdag ng pagsusuri ng mga nababagong salik. Ang labis na timbang at mataas na pag-inom ng alak, pati na rin ang hypertension at diabetes, ay pinabilis ang pagsisimula ng sakit; Ang atrial fibrillation ay nauugnay sa isang dobleng pagtaas ng panganib.

Bakit ito mahalaga?

• Karaniwan ang DCM—mga 1 sa 250 tao—at kadalasang humahantong sa pagpalya ng puso at biglaang pag-aresto sa puso. Ang pag-unawa kung sino sa pamilya ang "nasa panganib" ay maaaring makatulong sa paggabay sa maagang pagsubaybay at pag-iwas.
• Maaaring masuri ang TTN "sa pamamagitan ng dugo." Available ang mga pagsusuri para sa mga truncated na variant ng TTN, na ginagawang mas malinaw kung gaano kataas ang panganib ng carrier at kung anong mga gawi at sakit ang partikular na mapanganib kaugnay ng mutation na ito.
• Binibigyang-diin ng mga may-akda na ang pagmamana ay hindi isang parusang kamatayan. Ang mga pagbabago sa gawi (pagbaba ng timbang, pagkontrol sa alak), paggamot sa mga kasamang kondisyon, at maagang pag-access sa cardiac therapy ay maaaring potensyal na maantala ang DCM sa loob ng mga taon at dekada—isang bagay na dapat masuri sa mga pagsubok sa pag-iwas sa hinaharap.

Ano ang ibig sabihin nito sa pagsasanay (kung ang isang TTN mutation ay natagpuan na sa pamilya)

• Mga pamilya at doktor: Ang mga carrier ng TTNtv ay nakikinabang mula sa regular na pagsubaybay sa echocardiography/MRI, pagsubaybay sa ritmo, mahigpit na trabaho na may mga kadahilanan ng panganib (BP, timbang, asukal), at pag-moderate sa alkohol. Ito ay hindi tungkol sa isang "sterile na buhay," ngunit tungkol sa pagbabawas ng kabuuang pagkarga sa puso.
• Para sa mga clinician: sinusuportahan ng mga resulta ang personalized na screening ng carrier (isinasaalang-alang ang kasarian at comorbidity) at ang disenyo ng mga maagang interbensyon sa mga pasyenteng walang sintomas: kailan at kanino magrereseta ng therapy bago ang mga sintomas ay isang bukas na tanong na maaari na ngayong masuri.

Mahahalagang Disclaimer

• Ang pag-aaral ay pagmamasid: nagpapakita ito ng mga asosasyon, hindi sanhi. Ang pagsubaybay sa pamumuhay at mga komorbididad ay may katuturan, ngunit ang artikulo ay hindi nagbibigay ng "lunas para sa DCM magpakailanman."
• Nalalapat ito partikular sa mga kaso ng pamilya na nauugnay sa TTN; ang mga natuklasan ay hindi ganap na naaangkop sa iba pang mga gene at "sporadic" cardiomyopathies.
• Habang ang mga press release at mga balita ay nagbibigay ng mga detalye, ang buong papel ay kasalukuyang online sa DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (live na ang pahina bago ang publikasyon). Pagmasdan ang huling bersyon para sa lahat ng mga detalye ng pamamaraan.

Konklusyon

Ang TTN gene ay lubos na nagpapataas ng panganib ng DCM, ngunit kapag ang sakit ay nagpakita ng sarili nito ay nakasalalay nang malaki sa kondisyon ng puso - timbang, presyon, asukal, alkohol at magkakatulad na mga diagnosis. At ito ay magandang balita: maaari nating maimpluwensyahan ang bahagi ng panganib ngayon, at inihahanda ng agham ang lupa para sa maagang preventive therapy sa mga carrier.

Pinagmulan at mga detalye: pindutin ang mga materyales mula sa Victor Chang Cardiac Research Institute at mga balita tungkol sa publikasyon sa European Heart Journal ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).