Ang genetic analysis ay nagpapakita ng two-way na link sa pagitan ng gut bacteria at insomnia risk

Ang isang genetic-microbiome na pag-aaral ay na-publish sa bukas na journal General Psychiatry: ang ilang mga grupo ng bituka bacteria ay nagpapataas o nagpapababa ng posibilidad ng insomnia, at ang insomnia mismo ay nagbabago sa komposisyon ng mga bakteryang ito. Ginamit ng mga may-akda ang paraan ng randomization ng Mendelian at pinagsama ang malalaking set ng data - 386,533 katao mula sa GWAS sa insomnia at 26,548 katao mula sa dalawang microbiome consortia. Ang resulta: 14 na bacterial group ang natagpuang nauugnay sa mas mataas na panganib ng insomnia (sa pamamagitan ng 1-4% para sa bawat grupo) at 8 grupo na may mas mababang panganib (sa pamamagitan ng 1-3%). Kasabay nito, ang mga taong may hindi pagkakatulog ay nagpakita ng mga makabuluhang pagbabago sa kasaganaan ng indibidwal na taxa (halimbawa, Odoribacter): sa ilang mga - isang drop ng 43-79%, sa iba - isang pagtaas ng 65% -> 4 na beses.

Background

Ang insomnia ay isa sa mga pinakakaraniwang sakit sa pagtulog (hanggang 10–20% ng mga nasa hustong gulang; mas mataas pa sa mga matatanda) at isang malaking panganib na kadahilanan para sa depression, CVD, at metabolic disorder. Laban sa background ng limitadong bisa ng symptomatic therapy, lumalaki ang interes sa mga target ng "gut-brain axis", kung saan ang mga mikrobyo at ang kanilang mga metabolite ay nakakaapekto sa pamamaga, ang HPA stress axis, neurotransmitters, at circadian rhythms.

• Ang mga biyolohikal na pahiwatig ay naroon bago pa man ang "genetics." Ang mga produktong microbial, lalo na ang mga short-chain na fatty acid (hal., butyrate), ay naiugnay sa pinahusay na pagtulog sa preclinical at maagang klinikal na gawain; tryptophan → serotonin/melatonin metabolismo sa microbiota ay isa pang kapani-paniwalang landas para sa pag-impluwensya sa pagtulog.
• Ang problema sa mas lumang mga pag-aaral ay sanhi. Karamihan sa mga unang gawain ay pagmamasid: ang diyeta, gamot, at pamumuhay ay nakakaapekto sa parehong microbiota at pagtulog, kaya mahirap malaman kung alin ang sanhi at kung alin ang epekto. Kaya't ang paglipat sa mga tool na matatag sa nakakalito na mga kadahilanan, tulad ng Mendelian randomization (MR).
• Bakit kamakailan lamang naging posible ang microbiota MR. Ang malaking microbiome-GWAS consortia ay lumitaw na may bukas na pinagsama-samang data:
  • Ang internasyonal na MiBioGen (＞18,000 kalahok) ay nagpakita na ang mga pagkakaiba-iba sa mga host genes (hal. LCT, FUT2) ay nauugnay sa kasaganaan ng indibidwal na taxa;
  • Ang Dutch Microbiome Project (≈7,738 indibidwal, Nat Genet, 2022) ay nilinaw ang "mamanahin na bahagi" ng microbiota. Ang mga kit na ito ay naging "genetic tool" para sa MR analysis.
• At sa panig ng pagtulog, mayroon ding malalaking "genetic na mapa." Ang malaking GWAS sa insomnia ay sumasaklaw sa daan-daang libo hanggang milyun-milyong kalahok, na tumutukoy sa sampu hanggang daan-daang risk loci at nagbibigay ng kapangyarihan para sa bidirectional MR (“microbe → insomnia risk” at “insomnia → microbiota composition”).
• Anong mga interbensyon ang ipinahiwatig na. Ang mga sistematikong pagsusuri at meta-analyses sa mga probiotic/prebiotic ay nagpakita ng maliliit na pagpapabuti sa pansariling kalidad ng pagtulog, ngunit may mataas na pagkakaiba-iba ng mga strain, dosis, at populasyon — ibig sabihin, walang matatag na sagot sa "bakit at para kanino ito gumagana." Nakakatulong ang mga genetic na pamamaraan upang matukoy kung aling mga partikular na grupo ng bakterya ang posibleng nauugnay sa pagtulog at nagkakahalaga ng klinikal na pagsusuri. Bakit kailangan ng bagong pag-aaral. Upang pagsamahin ang "malaking genetics" sa insomnia (≈386 thousand) kasama ang pinakamalaking microbiome-GWAS hanggang ngayon (MiBioGen + DMP, total ≈26.5 thousand) at pagsubok para sa bidirectional causality: kung aling taxa ang nagpapataas/nagbabawas ng panganib ng insomnia at kung paano inaayos ng genetic predisposition sa insomnia ang microbiota. Ang ganitong disenyo ay mas lumalaban sa confounding at reverse causality kaysa sa mga klasikal na obserbasyon.
• Mga limitasyon na dapat tandaan: Ang Microbiota ay lubos na umaasa sa bansa/etniko/diyeta, at karamihan sa sangguniang GWAS ay mula sa European na pinagmulan; 16S approaches annotate taxa naiiba; kahit na ang MR ay napapailalim sa pleiotropy kung ang mga genetic na tool ay nakakaapekto sa kinalabasan sa pamamagitan ng mga alternatibong pathway (kaya nga MR-Egger, heterogeneity tests, atbp.). Ang mga klinikal na konklusyon ay nangangailangan ng mga RCT na may mga na-verify na strain/metabolites at layuning sukatan ng pagtulog.

Ano nga ba ang ginawa nila?

• Kinuha namin ang pinakamalaking data ng buod na magagamit ngayon:
  • GWAS para sa insomnia - 386,533 kalahok;
  • Genetically indexed microbiome: MiBioGen (18,340 indibidwal) at Dutch Microbiome Project (8,208 indibidwal).
    71 karaniwang mga grupo ng bakterya ay nasuri nang magkasama.
• Gumamit kami ng bidirectional Mendelian randomization (maraming pamamaraan at sensitibong pagsusuri) upang subukan ang mga sanhi ng relasyon: "microbe → insomnia" at "insomnia → microbe". Binabawasan nito ang panganib ng pagkalito sa mga salik sa pamumuhay at baligtad na sanhi.

Pangunahing resulta

• Aling mga mikrobyo ang "itinutulak" patungo sa hindi pagkakatulog. 14 na grupo lamang ang nagpakita ng positibong sanhi ng kaugnayan sa panganib ng hindi pagkakatulog (mga +1–4% sa mga posibilidad), at 8 ang nagpakita ng proteksiyon na asosasyon (−1–3%). Kabilang sa mga marker kung saan nagtagpo ang mga validation set, ang genus/class na Odoribacter ay namumukod-tangi.
• Ang insomnia ay "nagbabagong hugis" ng microbiome. Ang genetically predicted predisposition sa insomnia ay nauugnay sa isang matalim na pagbaba sa kasaganaan ng 7 grupo (−43…−79%) at isang pagtaas sa 12 grupo (+65% hanggang higit sa 4 na beses). Ito ay isang mahalagang argumento na pabor sa isang dalawang-daan na relasyon.
• Ang mga istatistika ay tumatagal. Ang mga may-akda ay walang nakitang katibayan ng malakas na pahalang na pleiotropy - iyon ay, ang epekto ay malamang na nangyayari sa pamamagitan ng mga microbial factor, hindi sa mga extraneous pathways.

Bakit ito mahalaga?

Sa ngayon, nakita namin ang karamihan sa mga ugnayan sa pagitan ng mga karamdaman sa pagtulog at flora ng bituka. Narito ang isang malaking hakbang patungo sa pagiging sanhi: ipinapakita ng mga genetic na tool na naiimpluwensyahan ng ilang microbial group ang panganib ng insomnia, at binabago ng insomnia ang mga grupong ito bilang tugon. Binubuksan nito ang daan sa mga microbiome-oriented na diskarte sa pag-iwas at therapy - mula sa prebiotics/probiotics hanggang sa mga diskarte sa pandiyeta at, potensyal, sa mas naka-target na mga interbensyon.

Paano ito maaaring gumana (mga mekanikal na pahiwatig)

Ang gawain ay hindi nagpapatunay ng mga tiyak na mekanismo, ngunit umaangkop sa lohika ng microbiome-gut-brain axis: ang mga mikrobyo at ang kanilang mga metabolite (hal., short-chain fatty acids, neurotransmitter-like molecules) ay nagmo-modulate sa immune response, pamamaga, ang HPA stress axis, at neural network na kasangkot sa regulasyon ng pagtulog. Ang mga kamakailang preclinical at klinikal na mga obserbasyon ay nag-ugnay, halimbawa, butyrate at ang bakterya na gumagawa nito upang mas matulog; hindi direktang kinukumpirma ng gawaing ito na ang mga pagbabago sa "mga linya ng produksyon" ng microbiome ay maaaring magbago ng pagtulog.

Ano ang ibig sabihin nito "sa pagsasanay" ngayon?

• Ito ay hindi isang listahan ng "mabuti" at "masamang" bakterya para sa self-medication: ang mga epekto ay maliit sa magnitude at depende sa konteksto (diyeta, gamot, comorbidities).
• Ang mga matalinong hakbang ay pareho ang mga nagsusulong ng isang "malusog" na microbiome: iba't ibang mga pagkaing halaman, hibla, mga fermented na pagkain (maliban kung kontraindikado), pag-moderate sa alkohol, ehersisyo, pamamahala ng stress.
• Para sa mga taong may talamak na insomnia, ang mga klinikal na pagsubok ng mga naka-target na microbial intervention ay nangangako—ngunit darating pa rin ang mga ito.

Mga paghihigpit

• Ang komposisyon ng microbiome ay malawak na nag-iiba-iba sa mga bansa/etnisidad; ang karamihan ng data ay mula sa European na pinagmulan, at ang pagiging pangkalahatan ng mga natuklasan ay limitado.
• Ang mga genetic na proxies para sa mga mikrobyo (16S/metagenomic consortia data) ay ginamit sa halip na direktang pagsukat sa parehong mga indibidwal tulad ng sa insomnia na GWAS.
• Ang diyeta, pamumuhay, at mga gamot (kabilang ang mga pampatulog) na nakakaapekto sa microbiome ay malinaw na hindi kasama sa pagsusuri. Nangangahulugan ito na ito ay paunang katibayan ng sanhi na nangangailangan ng klinikal na pagsusuri.

Ano ang susunod?

Iminumungkahi ng mga may-akda ang pagsubok ng mga diskarte sa microbiome bilang pandagdag sa karaniwang insomnia therapy at paggamit ng mga microbial signature bilang mga biomarker ng pagtugon (therapy personalization). Isang lohikal na ruta: pilot RCT ng prebiotics/probiotics na may layuning sukatan ng pagtulog (actigraphy/polysomnography) at buong-genome metagenomics bago/pagkatapos.

Pinagmulan: artikulo sa Pangkalahatang Psychiatry (Pag-iimbestiga sa bidirectional na sanhi ng mga relasyon sa pagitan ng gut microbiota at insomnia, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )